Периферический и центральный нейрофиброматоз: симптомы и лечение

Нейрофиброматоз

Каждому человеку хотя бы раз в жизни приходилось встречать людей, кожа которых покрыта пигментными пятнами и опухолеподобными разрастаниями. Скорее всего, вы увидели больного, страдающего нейрофибоматозом. Это одно из часто встречающихся наследственных заболеваний. Оно требует постоянного наблюдения и лечения у невролога, а также других специалистов. Иногда больному требуются проведение хирургических вмешательств.

Описание

Нейрофиброматоз – это заболевание относят к группе наследственных системных заболеваний. Оно принадлежит к группе факоматозов. При этих патологиях происходит сочетанное поражение кожи и структур нервной системы. Для него типичны нарушение развития эктодермальных и мезодермальных структур. К ним относят: кожу, нервную систему и скелет. Клинические проявления болезни могут появиться в любом возрасте.

Выделяют шесть типов нейрофиброматоза. Из них чаще встречаются и имеют большую клиническую значимость нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена), а также нейрофиброматоз II типа (нейрофиброматоз с невриномами VIII пары черепных нервов). Остальные формы встречаются довольно редко.

При этом заболевании образуются множественные нейрофибромы. Это опухоли доброкачественного характера. Они развиваются их клеток, составляющих оболочки нервных волокон. Эти образования чаще всего расположены в толще кожи и подкожной клетчатке, а также в межмышечном (мейсснеровом) и подслизистом (ауэрбаховом) пространстве.

Изредка они находятся в головном мозге, поражают нервные волокна, спинномозговые корешки, внутренние органы и мягкие ткани. На коже у больных появляются множественные пигментные пятна. У этих больных повышен риск развития злокачественных образований.

Причины

Нейрофиброматоз первого типа имеет наследственный характер, передается по аутосомно-доминантному типу наследования с высокой степенью пенетрантности. Оно одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин. Ген НФ1, кодирующий заболевание, расположен в 17-й хромосоме на ее длинном плече. Он подавляет рост опухолевых тканей. При его дефекте отмечают нарушение синтеза белков, которые ответственны за размножение клеток.

Случаи заболевания нейрофибоматозом первого типа встречается примерно у одного ребенка на 3500 новорождённых. Эта патология обычно сочетается с развитием аномалий других органов и систем. Риск наследования при наличии болезни у одного из родителей составляет 50%. Если оно выявлено у обоих родителей, возможность рождения больного малыша составляет примерно 75%.

Причиной нейрофиброматоза второго типа считают мутацию гена НФ2, находящегося на 22 хромосоме. Он ответственен за продукцию белка мерлина, который является супрессором роста опухолей. Для этого заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования с небольшой степенью пенетрантности. Другие типы нейрофиброматоза тоже связаны с мутациями в генах, кодирующих различные белки, регулирующие опухолевый рост.

Симптомы

Выраженность клинических проявлений при нейрофиброматозе обусловлен степенью поражения гена и недостаточностью выработки беков, подавляющих опухолевый рост. Самым характерным симптомом для нейрофиброматоза является гиперпигментация. У детей при рождении или несколько позже формируются пятна. Их цвет бывает разной интенсивности от светлого до темно-коричневого цвета, изредка они окрашены в багровый цвет.

Узелки Лиша (гамартомы) считают специфическим признаком нейрофиброматоза I типа. Их находят на радужке глаза. Они представляют собой пигментные пятна небольшого размера. Эти образования белесоватого или светло-бежевого оттенка. Они заметны только офтальмологу при специальном осмотре. Их становится больше по мере взросления человека.

В пубертатный период начинают появляться плексиформные и кожные нейрофибромы. Они располагаются под кожей, по ходу крупных нервов. Это мелкие доброкачественные опухоли, представляющие собой не более чем косметический дефект. Плексиформные образования, расположенные по длине периферических нервов, появляются на веках, конъюнктиве, в средостении, брюшной полости. Проявляются постоянной болью, онемением кожи, судорогами, параличами.

При этом заболевании опухоли ЦНС локализуются в полости черепа. Они представлены различными новообразованиями: глиомы зрительных нервов, астроцитомы, эпендимомы, невриномы слуховых нервов, менингиомы, нейрофибромы. Клинику определяет размер новообразований, вовлеченностью структур нервной системы в процесс. В детстве у этих больных выявляют расстройства развития: снижение интеллекта, гиперактивность.

При тяжелом течении болезни происходит деформация костей. У больного формируется сколиоз. Развиваются атрофии или гипертрофии трубчатых костей. Они искривляются, на поверхности их разрастаются гребни и наслоения. В костных полостях образуются нейрофибромы. При вовлечении в процесс костей черепа выявляют внешнюю асимметрию, которая выражена при поражении лица и глазниц. На своде черепа возникают участки атрофий, а изредка отмечают костные разрастания.

При нейрофиброматозе II типа образуются высокодифференцированные опухоли. Они ведут себя агрессивнее, чем при I типе заболевания.

Заметили у себя один или несколько симптомов?

Записаться на прием

Диагностика

Обследование больного для установления диагноза ведется группой специалистов. В нее входят: невролог, дерматовенеролог, офтальмолог, генетик, отоларинголог. У больного выясняют жалобы, его опрашивают с целью выяснения семейного анамнеза заболевания. При осмотре выявляют характерные поражения кожи, костей, нервной системы, внутренних органов.

Для уточнения диагноза проводят:

  • МРТ, КТ. С их помощью выявляют наличие опухолей различной локализации. Находят деформацию костных структур, поражение внутренних органов.
  • Рентген. Его проводят для выявления костных деформаций, разрастаний, эрозий.
  • Офтальмологическое обследование. При его проведении выявляют специфические поражения для этого заболевания: гамартомы на радужке, нейрофибромы век и конъюнктивы, глиомы зрительных нервов.
  • Исследование слуха. Его выполняют при наличии жалоб на усиливающуюся глухоту. Выявляют невриномы слуховых нервов.
Читайте также:
Упражнения для ягодиц: эффективные комплексы и правила их выполнения

Участки опухолей берут на биопсию. Затем проводится гистологическое исследование биоптата.

Лечение

Часто в ведении больных с нейрофиброматозом ограничиваются симптоматическим лечением. Если нейрофибромы расположены в местах повышенного травмирования и провоцируют боль, их удаляют хирургическими методами. При множественных образованиях назначают химиотерапию, проводят облучение. При поражении опорно-двигательного аппарата проводят реабилитационные мероприятия.

Заболевание имеет благоприятный прогноз. Опухолевые образования озлокачествляется крайне редко. При выполнении специальных мероприятий у больных сохраняется удовлетворительное качество жизни и работоспособность.

Врачи отделения

Табельский Роман Александрович

Врач невролог, врач нейрохирург, высшая врачебная квалификационная категория, стаж работы 17 лет

Нейрофиброматозы

Нейрофиброматозы – наследственные заболевания, характеризующиеся образованием доброкачественных опухолей в коже, мягких тканях, нервной системе и внутренних органах. Выделяют 6 типов нейрофиброматозов, клинически значимы типы I и II. Общие симптомы включают нейрофибромы на коже, опухоли спинномозговых корешков, слуховых и зрительных нервов, пигментные пятна, костные деформации. Диагностика основана на данных осмотра пациентов, выявлении опухолей с помощью МРТ и КТ спинного и головного мозга, внутренних органов. Лечение симптоматическое – проводится резекция опухолей, рентгенотерапия, химиотерапия.

МКБ-10

Нейрофиброматозы

Общие сведения

Нейрофибромы – доброкачественные опухоли, развивающиеся из оболочек нервных волокон. Чаще всего располагаются в слоях кожи и подкожной клетчатке, иногда поражают головной мозг, нервные волокна, корешки спинного мозга, мягкие ткани, внутренние органы. Нейрофиброматоз – болезнь, при которой образуются многочисленные нейрофибромы. Распространенность разных типов патологии значительно колеблется: заболеваемость 1 типом составляет 1:2 500, 2 типом – 1:50 000. Другие варианты встречаются еще реже, их точная эпидемиология не определена. Гендерной и расовой предрасположенности не выявлено. Дебют клинических проявлений возможен в любом возрасте, зависит от типа болезни.

Нейрофиброматозы

Причины нейрофиброматозов

Образование множественных нейрофибром детерминировано генетически. При нейрофиброматозе I существует мутация гена НФ1, расположенного на длинном плече 17 хромосомы. Он относится к генам-супрессорам роста опухолевых тканей, большая часть из которых – нейроэктодермального генеза. При дефекте в гене НФ1 нарушается синтез белков, ответственных за клеточную пролиферацию. Мутации носят характер транслокаций, делеций, инверсий, точковых изменений. Больше 80% из них приводят к синтезу нефункциональных белков или к полному отсутствию белковых молекул. Наследование происходит по аутосомно-доминантному механизму с высокой степенью пенетрации: при наличии мутационного гена у одного из родителей вероятность болезни у ребенка составляет 50%, если оба родителя имеют мутацию, риск повышается до 80-90%. Известны случаи спонтанных мутаций.

Причиной нейрофиброматоза II является мутационное изменение гена НФ2, локализованного на 22 хромосоме. Он кодирует производство белка мерлина (шванномина) – супрессора опухолевого роста. Тип наследования – аутосомно-доминантный с небольшой степенью пенетрации. Передача одного мутантного гена зачастую не проявляется, поскольку второй ген обеспечивает синтез достаточного количества белков. Если он повреждается, синтез нормальных фракций мерлина прекращается, пролиферация клеток усиливается, развивается новообразование. При других типах нейрофиброматозов также существуют мутации в генах, обеспечивающих воспроизведение молекул белков-супрессоров роста опухолей.

Патогенез

Общим патогенетическим механизмом развития нейрофиброматозов является наследственно обусловленная недостаточность какого-либо белка, подавляющего процессы опухолевой пролиферации клеток в тканях нейроэктодермального происхождения. При мутации одного гена производство опухолевых супрессоров прекращается наполовину, равновесие роста и гибели клеток смещается в сторону митотического деления. Нормальный аллельный ген частично компенсирует дефицит белка. Тяжесть нейрофиброматоза определяется тем, насколько дефектный ген влияет на активность белка-супрессора – частично или полностью нарушает функциональность, полностью блокирует производство. Кроме этого, выраженность клинических признаков зависит от сохранности противоопухолевого иммунитета.

Во многих органах и тканях пациентов формируются доброкачественные опухолевые образования, состоящие из соединительной ткани и пигментных клеток. На нервных стволах образуются невриномы; на поверхности кожи – пигментированные области, жировые бляшки, расширенные сосуды; на сетчатке глаз – факоматоз. Изменяется строение костей, они остаются недоразвитыми либо чрезмерно утолщаются, искривляется позвоночный столб.

Симптомы нейрофиброматозов

Заболевания проявляются признаками поражения кожи, нервной системы. Классическим клиническим вариантом является нейрофиброматоз типа I, на долю которого приходится 90% случаев болезни. Характерный симптом – гиперпигментация. У больных при рождении или в раннем детстве появляются кожные пятна, цвет которых варьируется от светло-золотистого до коричневого «кофе с молоком». В отдельных случаях пятна имеют фиолетовый или синий оттенок. На радужке глаза обнаруживаются узелки Лиша (пятна пигмента – гамартомы) небольшого размера, белесоватые или светло-бежевые, заметные только при офтальмологическом осмотре. Являются специфическим признаком нейрофиброматоза 1, образуются по мере взросления: у детей до 4 лет распространенность составляет 22%, с 5 до 9 лет – 41%, с 10 до 19 лет – 85%, после 20 лет – 95%.

В период пубертата и позже формируются кожные и плексиформные нейрофибромы, располагающиеся соответственно подкожно (на мелких нервных волокнах, иннервирующих кожу) и на крупных нервах. Они представляют собой небольшие доброкачественные новообразования. Кожные нейрофибромы воспринимаются как косметический дефект, при определенном расположении травмируются. Плексиформные опухоли, локализующиеся по ходу периферических нервов, выявляются на конъюнктиве, веках, в брюшной полости и средостении. Проявляются хронической болью, онемением, судорогами, параличом. Опухоли ЦНС находятся внутри черепа, представлены глиомами зрительных нервных волокон, астроцитомами, эпендимомами, невриномами слухового нерва, менингиомами и нейрофибромами. Клиническая картина определяется размерами новообразований, вовлеченностью мозговых структур в патологический процесс. В детском возрасте диагностируются расстройства психического развития: снижение когнитивных способностей, гиперактивность, редко – деменция.

Читайте также:
Отвар ромашки для грудничка: лечебные свойства и противопоказания

При тяжелом нейрофиброматозе деформируется костная система. У больных возникает сколиоз, краевые структурные изменения тел позвонков и их отростков, эрозийные поражения краев межпозвоночных отверстий и задних ребер. Характерна атрофия либо, наоборот, гипертрофия трубчатых костей. Кости часто искривлены, на поверхности обнаруживаются периостальные гребни и наслоения. В полостях костей могут образовываться нейрофибромы. Если в процесс вовлекаются кости черепа, появляется внешняя асимметрия, наиболее выраженная при поражении лицевой части и глазниц. Свод черепа может иметь атрофированные участки, дефекты, узуры, иногда отмечается локальное увеличение костного вещества.

При типе 2 формируются высокодифференцированные опухоли, которые, однако, более агрессивны, чем при заболевании 1 типа. Пигментных пятен нет. Образуются невриномы – подвижные и болезненные неоплазии. Нередко они локализуются на слуховом нерве, вызывая потерю слуха. Нейрофиброматоз 3 типа отличается большим количеством нейрофибром, ускоренным развитием нейролемм и глиом зрительного нерва, приводящих к расстройству зрения. Специфический признак – появление нейрофибром на ладонях. При болезни 4 типа симптомы похожи, сохраняется риск поражения зрительных волокон. Для 5 типа характерны пигментные темные пятна, опухоли больших размеров, провоцирующие асимметрию тела. Течение 6 типа сопровождается лишь пигментными пятнами. При 7 типе выявляются нейрофибромы средних размеров, гиперпигментации нет.

Осложнения

В 10% случаев нейрофибромы трансформируются в злокачественные опухоли. В группе высокого риска находятся пациенты с большим катамнестическим стажем, беременные женщины. У 6% детей нарушается умственное развитие: они имеют проблемы при освоении учебных навыков (чтение, письмо, счет), с трудом запоминают новую информацию, долго адаптируются в незнакомых ситуациях. Больные всех возрастов подвержены депрессии, поскольку испытывают дискомфорт, чувство стыда и неловкости из-за обезображенной внешности. Множественные нейрофибромы провоцируют эндокринные расстройства, эпилептические припадки, гипотонию мышц, стеноз почечной и легочной артерии, легочные кисты, интерстициальную пневмонию, гипертрофию клитора, нарушения развития органов ЖКТ.

Диагностика

Подозрение на нейрофиброматоз возникает при множественных подкожных опухолях, пигментных пятнах, спинальной шванноме, ухудшении слуха и зрения. Обследование проводят дерматовенеролог, невролог, офтальмолог, отоларинголог и генетик. Перед инструментальными и лабораторными процедурами осуществляется сбор семейного и личного анамнеза, клинический опрос и осмотр. В ходе генеалогического анализа выявляется передача заболевания в нескольких поколениях, реже определяется первичная спонтанная мутация. На теле пациентов обнаруживаются нейрофибромы, пигментные области (при определенных типах болезни), искривления позвоночника, деформации костей, нарушения зрения, слуха, координации движений. Производится дифференциальная диагностика различных вариантов нейрофиброматозов, исключается синдром Протея, рассеянный липоматоз, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера. Для уточнения диагноза назначаются:

  • МРТ, КТ. Визуализационные методы исследований позволяют определить наличие нейрофибром в головном мозге, позвоночнике, внутренних органах. Двусторонние невриномы 7 пары черепных нервов являются диагностическим критерием нейрофиброматоза II типа. Часто выявляются глиомы, шванномы, менингиомы. Для I типа свойственно развитие плексиформных и обычных новообразований, глиом.
  • Рентгенография костей скелета. Диагностическая процедура выполняется с целью подтверждения и оценки тяжести сколиоза, костных атрофий и гипертрофий, локальных утолщений и эрозийных поражений костных структур. При большинстве типов болезни наблюдается истончение кортикального слоя, ложные суставы, дисплазии крыльев клиновидной кости, дугообразное искривление большеберцовой и малоберцовой костей, кисты длинных костей.
  • Офтальмологическое исследование. Нейрофиброматоз типа 1 сопровождается плексиформной нейрофибромой век, меланоцитарными гамартомами радужки, глиомой оптических нервных волокон, астроцитарной гамартомой сетчатки, утолщением роговичных нервов, конъюнктивальной нейрофибромой, ишемическими поражениями венул сетчатки. Патогномоничный признак – пятна светлого оттенка на глазном дне и радужке (гамартомы). При 2 типе диагностируется задняя субкапсулярная катаракта, помутнение хрусталика.
  • Аудиологическое исследование. При опухолевом поражении слуховых нервов и жалобах на нарастающую глухоту (тугоухость) выполняется электрокохлеография и импедансометрия. Результаты указывают на снижение остроты слуха, наличие слуховой нейропатии, определяют причину и локализацию нарушения.

Лечение нейрофиброматозов

В настоящее время терапия данной группы заболеваний заключается в симптоматической помощи больным. Пациенты регулярно проходят обследования, нацеленные на контроль формирования и увеличения опухолей. При наличии нейрофибром, провоцирующих боль, расположенных в местах повышенного риска травмирования, сдавливающих или смещающих жизненно важные органы, проводится их хирургическое удаление. Применяются классические методики резекции неоплазий и участков нервов, криодеструкция, лазерная хирургия. При множественных новообразованиях назначается лучевая терапия, химиотерапия. Больным с поражением опорно-двигательного аппарата показаны реабилитационные мероприятия (физиолечение, ЛФК).

Активно разрабатываются способы этиологического лечения нейрофиброматозов. На стадии клинических испытаний находится терапия ингибиторами RAS (белков-активаторов роста опухолей) у лиц с нейрофиброматозом первого типа. Этап теоретических разработок проходят методы генной инженерии. Усилия ученых-генетиков направлены на создание и внедрение в организм больных нормального НФ1 гена, отвечающего за синтез нейрофибромина, на расшифровку и введение гена ФН2, обеспечивающего транскрипцию белка шванномина. В некоторых медицинских центрах предпринимаются попытки применения патогенетической терапии, в основе которой лежит комплексное использование стабилизаторов мембран тучных клеток, антипролиферативных препаратов и ферментов, корректирующих метаболические процессы.

Прогноз и профилактика

Нейрофиброматозы являются прогностически благоприятными заболеваниями – малигнизация опухолей происходит редко, в большинстве случаев больные остаются трудоспособными и социально адаптированными. При правильных и регулярных реабилитационных мероприятиях нарушения со стороны костной системы и задержка умственного развития успешно корректируются. Поскольку заболевание является наследственным, профилактика возможна на этапе планирования беременности, парам из групп риска (с отягощенным семейным анамнезом) рекомендуется медико-генетическое консультирование с определением вероятности рождения больного ребенка.

Читайте также:
Тимодепрессин: инструкция по применению, цена и отзывы

1. Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение/ Скаварская Е.А.// Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии – 2014 – Т.5, №2.

2. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза/ Попова А.А.// Университетская медицина Урала – 2016 – №2.

3. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена)/ Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов// Сибирское медицинское обозрение – 2007.

Периферический и центральный нейрофиброматоз: симптомы и лечение

а) Синоним. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) также известен как периферический нейрофиброматоз (НФ) или болезнь фон Реклингхаузена.

б) Эпидемиология. Наиболее распространенная форма нейрофиброматоза (НФ) составляет около 96% случаев с заболеваемостью I на 4000 живорожденных. Гендерное и расовое преобладание не описано.

в) Этиология. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) наследуется по аутосомно-доминантному типу почти с полной пенетрантностью, но варьирующей экспрессией. Тем не менее, положительный семейный анамнез отмечается почти у 50% пациентов, остальные 50% случаев, как полагают, представляют собой новые мутации. Участвует ген супрессоров опухолей, Ген расположен в перицентрической области на длинном плече 17-й хромосомы и имеет чрезвычайно высокую скорость спонтанной мутации более чем с 200 вариантами, известными на настоящий момент.

Продукт гена, нейрофибромин, представляет собой большой цитоплазматический белок, существующий в нескольких формах в различных тканях; он, как полагают, взаимодействует с внутриклеточными цитоплазматическими микротрубочками.

г) Диагностика и лечение нейрофиброматоза 1 типа. Из-за отсутствия общепринятого генетического теста диагноз основан на клинических проявлениях. Они не всегда присутствуют с рождения, проявляясь в разные периоды жизни.

1. Кожные проявления:
– Пятна цвета «кофе с молоком»: участки ненормальной пигментации кожи от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров с четкими границами. Часто они наблюдаются при рождении и почти всегда проявлются до одного года. – С возрастом пятна могут увеличиваться в размерах и количестве, у 80% взрослых с НФ1 имеется, по крайней мере, шесть пятен. Они встречаются на большинстве участков тела, за исключением ладоней, подошв и головы.
– Веснушки: веснушки диаметром несколько миллиметров обычно находятся в субмаммарной, подмышечной или паховой областях. В отличие от пятен цвета «кофе с молоком», эти поражения могут не проявляться до позднего детства или начала пубертатного периода.

2. Глазные проявления:
– Узелки Пиша: пигментированные (желто-коричневые), гамартомы радужки, легко обнаружить с помощью щелевой лампы. Часто отсутствуют в детстве, узелки Лиша появляются с возрастом и имеются примерно у 94% постпубертатных пациентов. Гистопатологически они представлены массой меланоцитов.
– Другие (необычные) глазные проявления: врожденная глаукома, нейрофибромы век и конъюнктивы, утолщение роговицы, конъюнктивы и цилиарного нерва, астроцитомы сетчатки.

3. Опорно-двигательные нарушения:
– Клиновидная дисплазия крыла основной кости: наиболее типичное костное поражение, приводит к пульсирующему экзофтальму.
– Сколиоз: встречается у 10-20% пациентов, часто проявляется в подростковом возрасте.
– Большеберцовой ложный сустав: может быть устойчивым к лечению с необходимостью ампутации в 80% случаев.
– Другие: истончение коркового слоя кости, гиперплазии конечностей, и (редко) рабдомиосаркома.

4. Неврологические проявления:

Периферические нейрофибромы: множественные кожные, подкожные и периферические поражения, часто распространяются в торакоабдоминальной области или вокруг соска. Гистологически доброкачественные (злокачественные преобразования редки и могут быть представлены в количестве от нескольких до нескольких тысяч). В основном они представляют собой косметическую проблему с возможностью определенной хирургической коррекции по желанию пациента.

Плексиформные нейрофибромы: часто поражают большое количество периферических нервов или часть симпатической цепочки с потенциальным обезображиванием (гемигипертрофия руки/ноги) или нарушением функции вовлеченных областей. В целом доброкачественные, но злокачественное преобразование происходит (злокачественная оболочки периферических нервов опухоль: MPNST) в 6% случаев. Для бессимптомных поражений предпочтительна тактика выжидания и наблюдения; результаты лечения с 13-цис-ретиноевой кислотой и интерфероном альфа-2а находятся в стадии оценки.
При симптоматическом течении возможно хирургическое уменьшение/удаление опухоли. Тем не менее, риск местного рецидива высок; помимо этого, многие симптоматические поражения порой включают несколько невральных пучков с высоким риском послеоперационного неврологического дефицита. Для MPNST рекомендуется биопсия с последующей возможной ампутацией конечностей, лучевой терапией и химиотерапией (5-летняя выживаемость: 40%).

Параспинальные нейрофибромы: наиболее распространенные опухоли, поражающие позвоночник у пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1). Параспинальные нейрофибромы, как правило, возникают из спинальных корешков в шейном и поясничном отделах, они могут врасти в позвоночный канал через межпозвонковые отверстия, в результате чего формируются гантелевидные поражения. Хирургическая резекция показана во всех симптоматических случаях и по рентгенологическим критериям (масс-эффект) для шейно-грудной области (риск вторичной миелопатии в связи со сдавлением спинного мозга).

Глиомы зрительных путей: наиболее распространенное проявление в центральной нервной системе при нейрофиброматозе 1 типа (НФ1), поражает примерно 15% пациентов. Эта опухоль обычно встречается в детском возрасте с наибольшим риском возникновения в течение первых шести лет жизни; женщины страдают вдвое чаще, чем мужчины. Развитие возможно в любой точке зрительного пути, но чаще всего встречаются прехиазмальные поражения. Приблизительно половина всех оптических глиом протекает бессимптомно, и большинство из них, в том числе симптоматические, редко прогрессируют.

Читайте также:
Пихтовое масло. Лечебные свойства - Топ-10. Лечение и применение

Глазные признаки являются наиболее частыми клиническими проявлениями; у 39% детей с поражениями хиазмы выявляется гипоталамо-гипофизарная дисфункция.

д) Рекомендации:
— Бессимптомные случаи: регулярный офтальмологический осмотр, ежегодно в возрасте до шести лет. При выявлении аномалий проводится МРТ мозга и глазниц.
— Симптоматические случаи: обязательно постоянное наблюдение с офтальмологическими осмотрами и МРТ с контрастным усилением каждые три месяца в течение первых 18 месяцев, с последующими контрольными наблюдениями через определенные интервалы при стабильном состоянии.

Хирургическое лечение ограничено определенными показаниями: у детей с внутриглазничным и прехиазмальным поражениями и закрывающимися глазами (или проптоз глаза с тяжелыми формами нарушения зрения) операция может быть выполнена в косметических целях и для предотвращения распространение опухоли на хиазму. При хиазмальных опухолях вмешательство может потребоваться для уменьшения объема больших опухолей, особенно с кистозным компонентом.

У детей старше трех лет лучевая терапия является вариантом лечения, почти 80% случаев дают стабилизацию/уменьшение опухоли. Тем не менее, и в таких случаях при лучевой терапии существует риск нейрокогнигивных и нейроэндокринных последствий, помимо вызываемых облучением злокачественных новообразований. За последние 15 лет ряд клинических исследований показал, что прогрессирование опухоли может быть приостановлено при использовании одно- и мультиагентной химиотерапии, и, следовательно, химиотерапия в настоящее время предлагается в качест ве терапии первой линии, особенно у более молодых пациентов (моложе трех лет), для которых лучевая терапия противопоказана.

Аномалии ликворных пространств: некоторое расширение желудочков относительно часто выявляется при нейрофиброматозе 1 типа (НФ1), но его роль в патогенезе задержки психомоторного развития спорна. Действительно, в большинстве случаев расширение желудочковой системы не связано с повышением внутричерепного давления и не является прогрессирующим. Это относится и к расширению субарахноидальных влагалищ корешков спинного мозга. Лишь в исключительных случаях эти менингеальные растяжения могут стать симптоматическими при сжатии или деформации корешков спинного мозга, следовательно, будет необходимо лечение (как правило, шунтирование).

Другие внутричерепные опухоли: глиомы полушарий встречаются менее чем в 0,5%, а глиомы задней ямки менее, чем в 1% случаев нейрофиброматоза 1 типа (НФ1). Большинство этих опухолей не имеет тенденции к росту. По этой причине, как и для поражений зрительных путей, последовательный мониторинг (клинический и рентгенологический) целесообразен в бессимптомных случаях, а оперативное вмешательство показано для пациентов с симптомами и/или опухолями с тенденцией к росту. Неопознанные яркие включения при МРТ — частое явление у больных с НФ1.

Они представлены областями спонтанной гиперинтенсивности на Т2-взвешенных изображениях, чаще всего с участием базальных ганглиев, в мозжечке, в стволе головного мозга и подкорковом белом веществе. Предполагается, что они представляют собой участки миелинопатии, которые, как правило, разрешаются спонтанно.

Неврологическая задержка развития: 30-65% пациентов с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) проявляют некоторую степень неспособности к обучению, речевые навыки сохраняются лучше, чем визуальнопространственные.

е) Прогноз. При самом лучшем медицинском обслуживании продолжительности жизни при нейрофиброматозе 1 типа (НФ1) остается примерно на 15 лет меньше, чем у населения в целом. Озлокачествление является одной из основных причин снижения ожидаемой продолжительности жизни у взрослых с НФ1, а общий риск злокачественных осложнений составляет примерно 3-15%.

Национальный институт здоровья (NIH),
итоговая конференция по критериям диагностики для нейрофиброматоза (НФ1);
время появления клинических признаков.
A-В Сагиттальная (А), аксиальная (Б) и коронарная (В) МРТ в режиме Т1 после введения гадолиния 6-месячному ребенку с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) и диффузной глиомой зрительных путей.
Как это часто случается у такого рода пациентов, рост опухоли вовлек оба зрительных нерва, хиазму и зрительные тракты.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Периферический и центральный нейрофиброматоз: симптомы и лечение

Согласно классификации В. Риккарди (1982), выделяют семь типов заболевания.

  1. Нейрофиброматоз тип I (Болезнь Реклингхаузена; классический нейрофиброматоз; периферический нейрофиброматоз)
  2. Нейрофиброматоза тип II (Центральный нейрофиброматоз; двусторонняя невринома слуховых нервов)
  3. Нейрофиброматоз тип III (смешанного нейрофиброматоз)
  4. Нейрофиброматоз тип IV (вариантный)
  5. Нейрофиброматоз тип V (сегментарный)
  6. Нейрофиброматозе тип VI
  7. Нейрофиброматоз тип VII (поздний)

Наиболее часто (85–97% всех случаев) встречается нейрофиброматоз типа I. В настоящее время доказана генетическая самостоятельность нейрофиброматоза типа I, II:

Нейрофиброматоз I типа встречается среди представителей всех рас, с частотой 1 на 3 000 новорожденных; 20–40 на 100 000 населения в общей популяции. Оба пола поражаются одинаково часто.

Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Часты новые мутации, почти 50% случаев заболевания – их следствие. Мутации чаще имеют отцовское происхождение.Локус гена – 17q11.2. Первичный продукт – белок нейрофибромин, тормозящий рост опухолей, подавляя эффект ras -протоонкогенов. Отсутствие нейрофибромина, вызванное мутацией гена, может способствовать началу опухолевого процесса.

Согласно теории нейрокристопатии, патогенез заболевания связан с поражением эмбрионального нервного валика, приводящим к нарушению миграции происходящих из него клеток, в частности шванновских клеток и меланоцитов, их роста и дифференцировки на различных стадиях развития организма.

Читайте также:
Остеопороз спинки турецкого седла. Синдром турецкого седла в головном мозге: признаки, лечение, последствия

Пятна “кофе с молоком”

Самый ранний симптом – крупные пигментные пятна желтовато-коричневого цвета («кофе с молоком»), врожденные или появляющиеся вскоре после рождения, с гладкой поверхностью и обычно овальными очертаниями. С возрастом количество и размер пятен увеличиваются.Мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, располагаются преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках.

Нейрофибромы

Нейрофибромы (кожные и/или подкожные), как правило, множественные, обычно появляются на втором десятилетии жизни. Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый . Над глубоко расположенными опухолями характерно грыжевидное выпячивание, при его пальпации палец проваливается как в пустоту. Субъективно в области нейрофибром могут быть боли, парестезии, зуд. Возможны парезы и мышечные подергивания.

Плексиформные нейрофибромы

Поверхностные плексиформные нейрофибромы могут иметь вид мешковидно свисающих, массивных дольчатых опухолей, нередко гиперпигментированных. В их глубине пальпируются утолщенные извилистые нервные стволы ( Elefantiasis neurofibromatosa ) . Плексиформные нейрофибромы часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы.

Другие кожные симптомы

  • голубовато-синеватые и псевдоатрофические пятна
  • меланотические пятна на ладонях и подошвах
  • бородавчатые и голубые невусы
  • липомы
  • гемангиомы
  • ксантогранулемы, у детей появление ювенильных ксантогранулем часто сопровождает развитие миелоцитарного лейкоза.
  • по ходу нервных стволов наблюдают участки гипопигментации, гипертрихоз.
  • характерный признак, особенно выраженный в детском возрасте, – мягкие, «подушкообразные» ладони (симптом Мордовцева).
  • сочетание нейрофиброматоза с грибовидным микозом.

Глазные симптомы

Из внекожных симптомов наибольшее диагностическое значение имеют пигментные гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша), возникающие в детском возрасте и обнаруживаемые с помощью щелевой лампы. Частота их выявления нарастает с возрастом. Из других поражений глаз часто встречаются глиомы зрительного нерва.

Патология нервной системы

Среди общих проявлений заболевания отмечают патологию нервной системы, особенно в детском возрасте, и злокачественные опухоли тканей – производных нервного валика у взрослых. Опухоли ЦНС наблюдают у 3–8% взрослых. Неврологические нарушения, помимо изменений зрительного и слухового нервов, могут проявляться поражением тройничного нерва, припадками, у значительной части больных – отставанием в умственном развитии различной степени, иногда гидроцефалией. Характерны кисты паутинной оболочки, менингоцеле грудного отдела спинного мозга. Нередки нарушения мозгового кровообращения.

Патология костной системы

Изменения костей наблюдают у многих больных, у детей – в 43, 5% случаев. Характерен низкий рост и макроцефалия. Часто отмечают черепно-лицевую дисплазию, в том числе крыльев клиновидной кости. Дисплазия позвонков выражена в различной степени. При минимальном поражении на рентгенограммах выявляют зазубренность задней поверхности тел позвонков, особенно часто в поясничной области. Это нарушение больных не беспокоит, но может оказаться диагностически важным.

При тяжелом течении болезни дисплазия позвонков сочетается с параспинальными нейрофибромами, при росте которых разрушаются прилежащие участки позвоночного столба. У большинства больных развивается сколиоз, обычно на втором десятилетии жизни. Обычно поражается шейно-грудной отдел позвоночника. Сколиоз, как правило, прогрессирует, и в сочетании с выраженным кифозом нередко приводит к неврологическим и сердечно-легочным осложнениям. Характерны псевдоартрозы трубчатых костей, особенно большеберцовых. Обычно эта патология врожденная.

Эндокринные нарушения

Эндокринные нарушения проявляются акромегалией, сахарным диабетом, гипогонадизмом или, наоборот, преждевременным половым созреванием. Наблюдают недостаточность надпочечников, щитовидной железы, кретинизм, гиперпаратироидизм, но самой частой патологией считают феохромоцитому.

Патология внутренних органов

Возможны поражения сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца, гипертоническая болезнь; коарктация аорты, стеноз легочной артерии) и мочеполового тракта (фиброматоз мочевого пузыря, стеноз почечных артерий). У 10–20% взрослых диагностируют болезни легких, примерно у 10% – невриномы желудка и кишечника. К характерным проявлениям болезни относят диффузную хроническую гепатопатию.

Диагностическим критерием заболевания типа I считают наличие двух или более признаков из указанных ниже (ВОЗ, 1992 г.):

  1. шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
  2. две или более нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
  3. мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки;
  4. глиома зрительного нерва;
  5. два или более узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);
  6. костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
  7. наличие нейрофиброматоза типа I у родственников первой степени родства (по этим критериям).

При гистологическом исследовании в пигментных пятнах определяются гигантские гранулы пигмента (макромеланосомы) и DOPA-положительные меланоциты.Нейрофибромы – неинкапсулированные опухоли, в них определяется пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, пролиферация фибробластических элементов, большое количество незрелых коллагеновых волокон, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы. В стадии активного роста нейрофибром накапливаются кислые мукополисахариды, выявляется большое число тучных клеток в стадии дегрануляции.

При нейрофиброматозе типа I возможна пренатальная диагностика, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

  • Нейрофибромы могут быть составной частью так называемого NAME-синдрома (син.: синдром Карни), проявляющегося:
    • множественными пигментными невусами;
    • пигментными пятнами типа веснушек;
    • миксомами предсердия;
    • миксоидными подкожными нейрофибромами.
    • низкий рост;
    • короткая шея;
    • аномалии грудной клетки и позвоночника;
    • крыловидная складка на шее;
    • дефекты лица (гипертелоризм, птоз, антимонголоидный разрез глаз, эпикантус, косоглазие, миопия, микрогнатия, нарушение прикуса, аномалии ушей).
    • возможны крипторхизм, нарушения менструального цикла, врожденные пороки сердца, в основном правых отделов. Характерен гирсутизм, у отдельных больных – низкий рост волос на затылке, деформация локтевых суставов, иногда кистей и стоп; у значительной части больных – умственная отсталость. Больные склонны к келоидным реакциям, периферическим лимфатическим отекам, повышенной растяжимости кожи.
    • наличие крупных сегментированных пятен цвета кофе с молоком
    • патология костей (например, полиостотическая фиброзная дисплазия)
    • эндокринные нарушения
    • Треугольное лицо
    • Низкий рост
    • Асимметрия скелета
    • Нарушение полового созревания
    • низкий рост
    • эритема и телеангиэктазии на лице
    • узкое лицо, выступающие нос и уши
    • задержка умственного развития
    • стеноз легочной артерии
    • пигментные пятна, похожие на веснушки, в подмышечных впадинах
    • Наличие многочисленных пятен цвета кофе с молоком без других признаков нейрофиброматоза I типа

    Заболевание встречается среди представителей всех рас с частотой 1 на 35 000 населения. Наследование аутосомно-доминантное, в половине случаев заболевание развивается в результате спонтанных мутаций.Локус гена – 22q11.21–q13.1.Развитие заболевания связано с инактивацией первичного продукта гена – шванномина (мерлина), предположительно тормозящего опухолевый рост на уровне клеточных мембран.

    По клиническим проявлениям центральный нейрофиброматоз близок к классическому варианту, но отличается частотой и выраженностью симптомов, а также сроками их появления. Ведущий признак – двусторонняя невринома слухового нерва, развивающаяся практически у всех носителей гена и в большинстве случаев способствующая потере слуха в возрасте 20–30 лет. Из других симптомов наблюдают:

    • эпилептиформные припадки;
    • судороги;
    • параличи;
    • умственную отсталость;
    • менингеальные симптомы, обусловленные локализацией неврином в головном и спинном мозге.

    Кожные проявления могут быть минимальными. Пигментные пятна встречаются примерно у 42% больных, а нейрофибромы – у 19%. Более характерны болезненные, плотные и подвижные подкожные опухоли – невриномы (шванномы). Описано развитие множественных плексиформных шванном.Узелки Лиша отсутствуют. Возможно раннее развитие катаракты. Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

    Диагноз «нейрофиброматоз центрального типа» может быть поставлен при наличии одного из следующих критериев (ВОЗ, 1992):

    1. Рентгенологически подтвержденная двусторонняя невринома слухового нерва;
    2. Двусторонняя невринома слухового нерва у родственника первой степени родства и наличие у пробанда какого-либо из признаков:
    3. односторонняя невринома слухового нерва;
    4. плексиформная нейрофиброма или сочетание двух иных опухолей: менигиома, глиома, нейрофиброма – независимо от их расположения;
    5. любая внутричерепная или спинномозговая опухоль.

    При гистологическом исследовании шванномы представлены инкапсулированными опухолями, состоящими из вытянутых веретенообразных клеток и фибриллярного эозинофильного межклеточного матрикса. Участки скопления параллельных рядов клеток в виде частокола, отделенные друг от друга бесклеточным пространством, носят название зоны Антони А, при этом формируются характерные тельца Верокая. Участки отечной муцинозной стромы названы зоной Антони В.

    Дифференциальную диагностику проводят с другими формами нейрофиброматоза. Возможна пренатальная диагностика нейрофиброматоза типа II, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

    Основные симптомы нейрофиброматоза типа III, или смешанного нейрофиброматоза, – опухоли ЦНС, развивающиеся у большинства больных в 20–30 лет. Пигментные пятна имеют большие размеры и меньшую интенсивность окраски, нейрофибромы менее многочисленны, узелки Лиша отсутствуют.

    Нейрофиброматоз типа IV (вариантный) также сходен с центральным нейрофиброматозом, однако отличается более многочисленными кожными нейрофибромами, высоким риском развития глиомы зрительного нерва, нейролеммом и менингиом.

    Особо выделяют сегментарный нейрофиброматоз (тип V). Для него характерно одностороннее поражение (нейрофибромы и/или пигментные пятна) какого-либо сегмента тела или его части. Полагают, что развитие этой формы нейрофиброматоза связано с соматической мутацией. Клиническая картина может напоминать таковую при гемигипертрофии; возможно развитие изолированного псевдоартроза конечности; изолированной глиомы зрительного нерва; изолированной плексиформной нейрофибромы. При этом узелки Лиша обнаруживают ипсилатерально. Если они двусторонние, полагают, что данное состояние не отвечает критериям сегментарного нейрофиброматоза. Описан двусторонний сегментарный нейрофиброматоз.

    При нейрофиброматозе типа VI нейрофибромы отсутствуют, имеются только пигментные пятна. Диагностика этого заболевания сложна, если не появляются новые случаи в последующих поколениях.

    Поздний нейрофиброматоз (тип VII) возникает после 20 лет. По мнению некоторых авторов если процесс развивается в третьей декаде жизни на одном участке тела или более, то он не ассоциирован с пигментными пятнами, узелками Лиша, псевдоартрозом и нарушением умственного развития. Семейные случаи неизвестны.

    Отдельные, наиболее крупные нейрофибромы могут быть удалены хирургически. Это показано главным образом при подозрении на злокачественный процесс. Однако после удаления нейрофибром, особенно плексиформных, нередки рецидивы.

    Методика лечения включает препараты, влияющие на:

    • дегрануляцию тканевых базофилов (кетотифен по 0, 001–0, 002 г 2 раза в день; при выраженном зуде дополнительно назначают фенкарол);
    • пролиферацию клеточных элементов (ретиноиды по 1–1, 5 мг/кг);
    • снижение количества гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе (гиалуронидаза по 64 УЕ через день, на курс 20–30 инъекций).

    Продолжительность каждого курса лечения составляет около 3 мес.

    Показано медико-генетическое консультирование. Риск унаследовать заболевание для детей больных составляет 50%, независимо от степени клинических проявлений у пробанда. При классическом варианте около 10% носителей гена могут не иметь клинических проявлений. При II типе заболевания пенетрантность более высокая.

    Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

    Нейрофиброматоз: причины, симптомы, диагностика, лечение

    Fact-checked

    Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

    У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

    Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

    Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена) – наследственное заболевание, характеризующееся пороком развития экто- и мезодермальных структур, преимущественно кожи, нервной и костной систем, с повышенным риском развития злокачественных опухолей.

    Нейрофиброматоз – сравнительно частое, высокопенетрантное, наследуемое аутосомно-доминантно с вариабельной экспрессивностью заболевание, относящееся к группе факоматозов. Доказана высокая частота (почти половина случаев) новых мутаций. Согласно классификации V.M. Riccardi (I982), выделяют семь типов заболевания. Наиболее часто (85 % всех случаев) встречается I тип (син.: классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз, болезнь Реклингхаузена), локус гена которого – 17q 11.2. Доказана генетическая самостоятельность и II типа (центральный нейрофиброматоз, двусторонняя невринома слуховых нервов), локус гена – 22qll-13.1.

    trusted-source

    [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

    Причины и патогенез нейрофиброматоза

    Болезнь Реклингхаузена является аутосомно-доминантным заболеванием, локус гена – 17q 11.2. Заболевание обусловлено спонтанной мутацией гена. Отсутствие нейрофиброматоза в результате мутации гена может способствовать началу опухолевого процесса. Большинство случаев – результат новых мутаций, имеющих в основном отцовское происхождение.

    trusted-source

    [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

    Патоморфология нейрофиброматоза

    Нейрофибромы расположены в дерме и верхней части подкожной клетчатки, не имеют капсулы, состоят из веретенообразных и округлых клеток. В большинстве опухолей много тканевых базофилов. Строма составляет значительную часть опухоли. Она представлена рыхло расположенными коллагеновыми волокнами, пучки которых переплетаются, идут в различных направлениях, бледно окрашиваются эозином, а также тонкостенными сосудами. Периваскулярно располагаются тканевые базофилы и макрофаги. Иммуноморфологические исследования показали, что в строме преобладает коллаген I и III типов. Наличие большого количества коллагена III типа свидетельствует о незрелости опухоли. Положительная реакция на белок S-100 – маркер нейрогенных клеток – указывает на нейрогенное происхождение новообразования. Иногда отмечается мукоидная дистрофия стромы в отдельных участках или во всей опухоли, выявляемая в виде метахромазии при окраске толуидиновым синим. Описаны гистологические варианты нейрофибромы: миксоидный. содержащий много муцина в строме; плексиформный, состоящий из многочисленных нервных пучков неправильной конфигурации. заключенных в матрикс, содержащий различное количество веретенообразных клеток, волнистых коллагеновых волокон, муцин и тканевые базофилы; содержащий структуры, напоминающие тактильные тельца; пигментный (или меланоцитарный); напоминающий выбухаюшую дерматофибросаркому.

    При электронно-микроскопическом исследовании обнаружено, что округлые клетки по структуре сходны с нейролеммоцитами, тонкая структура веретенообразных клеток соответствует таковой периневральных фибробластов. В цитоплазме нейролеммоцитов содержатся аксоны, непрерывная базальная мембрана шириной 50-70 нм окружает клетки. Периневральные фибробласты имеют вытянутую форму, тонкие биполярные отростки, по ходу клеточной мембраны находятся пиноцитозные пузырьки, окруженные прерывистой, иногда многослойной базальной мембраной. Базальная мембрана, окружающая клетки, содержит коллаген IV и V типов и ламинин. Оба типа клеток, составляющих опухоль, способны синтезировать проколлаген. Некоторые авторы отмечают в нейрофибромах преобладание тех или иных клеточных элементов. Описаны опухоли, состоящие исключительно из нейролеммоцитов или только из клеток типа периневральных фибробластов.

    При гистологическом исследовании кожи из области пятен цвета “кофе с молоком” в базальных и надбазальных шиповатых эпителиоцитах выявляют большое количество меланина. Пигментные гранулы располагаются как в меланоцигах, так и в эпителиоцитах, Характерны для нейрофиброматоза гигантские гранулы (макромеланосомы), имеющие сферическую или эллипсоидную форму, располагающиеся не только в базальном слое, но и выше, вплоть до рогового слоя. Электронно-микроскопическое исследование этих элементов показало, что меланоциты по своей структуре мало отличаются от аналогичных нормальных клеток. В них имеются три типа меланосом: мелкие меланосомы обычного строения (они преобладают); более крупные гранулярные умеренной электронной плотности с уплотненным центром и макромеланосомы – гигантские пигментные гранулы. Макромеланосомы располагаются обычно вблизи ядра, состоят из электронно-плотного матрикса, электронно-плотных покрытых мембраной круглых телец диаметром 40-50 нм с менее плотными гранулами внутри и мелких гранул средней электронной плотности. По количеству и распределению этих компонентов выделяют три типа макромеланосом, которые, по-видимому, подставляют собой разные стадии их развития.

    В области псевдоатрофических пятен обнаружены уменьшение количества коллагеновых волокон в дерме и периваскулярные скопления клеток, которые представляют собой клетки типа нейролеммоцитов, окружающие многочисленные миелиновые и безмиелиновые нервные волокна.

    При гистологическом исследовании пигментных пятен на ладонях выявлены ограниченный акантоз с удлинением эпидермальных выростов, повышение содержания меланина в эпидермисе без увеличения количества меланоцитов. В подлежащей дерме находят мелкие скопления веретенообразных клеток и волнистых коллагеновых волокон, напоминающие миниатюрные нейрофибромы.

    Шванномы (нейролеммомы) представляют собой инкапсулированные опухоли, состоящие из вытянутых веретенообразных клеток (шванновские клетки) и фибриллярного эозинофильного межклеточного матрикса.

    Участки скопления параллельных рядов клеток носят название зоны Антони А. Параллельные ряды клеток, отделенные друг от друга бесклеточным пространством, образуют характерные тельца Верокея. Участки отечной муцинозной стромы названы зоной Антони В.

    Гистогенез нейрофиброматоза

    Многие вопросы гистогенеза спорны, неясны причины клинического полиморфизма заболевания. Концепция нейрокристопатии, предложенная R.P. Bolande (I974), позволяет объяснить полиморфизм клинических проявлений нарушением развития неврального гребня, миграции, роста и дифференцировки его клеток. Клетки, происходящие из неврального гребня, локализуются в различных органах и системах, а нарушения функции их в одном органе может повлечь одновременное нарушение в других тканях.

    Иммуногистохимическими исследованиями доказано, что клетки нейрофибромы имеют нейрогенное происхождение. Периневральные фибробласты могут дифференцироваться из мезодермальных элементов или из примитивной нейроэктодермальной мезенхимы. С помощью культуры ткани показано, что пролиферация периневральных фибробластов происходит под влиянием фибробластстимулирующего фактора, однако отсутствие его стимулирующего воздействия на культуру фибробластов здоровых лиц свидетельствует, что фибробласты опухоли существенно отличаются от нормальных фибробластов. Н. Nakagawa и соавт. (1984) полагают, что макромеланосомы образуются в процессе распада комплексов обычных меланосом, сливающихся между собой и с лизосомами, формируя аутофагосомы. В подтверждение этой точки зрения приводятся данные о наличии в макромеланосомах кислой фосфатазы, характерной для лизосом, а также обнаружение макромеланосом в других клетках (эпителиоциты, внутриэпидермальные макрофаги).

    В нейрофибромах определяются пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, фиброзные волокна, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы, в пигментных пятнах – гигантские гранулы пигмента (макромеланосомы) и DOPA-положительные меланоциты. В стадии активного роста нейрофибром отмечается увеличение количества кислых мукополисахаридов.

    Симптомы нейрофиброматоза

    Заболевание в основном начинается в детском возрасте. Клиническая картина характеризуется появлением пигментных пятен и нейрофибром. Наиболее ранним признаком являются множественные, овальные, мелкие пигментные пятна с гладкой поверхностью желтовато-коричневого цвета (цвета «кофе с молоком»). Пятна располагаются преимущественно на туловище, в подмышечных впадинах и паховых складках. C возрастом размер и количество пятен увеличиваются. Вторым характерным симптомом являются нейрофибромы (кожные и/или подкожные) в виде безболезненных грыжеподобных выпячиваний диаметром до нескольких сантиметров. При пальпации опухолевидных образований палец проваливается как в пустоту (симптом «проваливание в пустоту», или феномен «кнопки от звонка»). Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый, мягкую консистенцию или, редко, плотноватую. Нейрофибромы располагаются преимущественно на туловище но могут встречаться на любых участках. Иногда встречается диффузный нейрофиброматоз с избыточным разрастанием соединительной ткании кожи и подкожной клетчатки с образованием гигантских опухолей (гигантские нейрофибромы). Плексиформные нейрофибромы часто появляются по ходу нервных стволов (черепно-мозговые нервы, нервы шеи и конечностей). Они наиболее часто трансформируются в нейрофибросаркомы (злокачественные шванномы). В зоне нейрофибром могут быть нарушения различных видов чувствительности. Субъективно ощущаются боли, парестезии, зуд. В настоящее время для постановки лиагноза необходимо учитывать наличие двух или более из следующих симптомов:

    • шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» более 5 мм в диаметре в предпубертатном и более 15 мм в постпубертатном возрасте;
    • две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма;
    • мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, в подмышечных и паховых складках;
    • глиома зрительного нерва;
    • два или более узелка Лита;
    • дисплазия крыла клиновидной кости черепа или истончение кортикального слоя трубчатых костей с наличием или без псевдоартроза;
    • нейрофиброматоз у родственников первой степени родства.

    Множественные опухолевидные образования могут отмечаться в полости рта, в области спинномозговых корешков, внутри черепа, что проявляется соответствующей симптоматикой. Заболевание часто сочетается с патологиями опорно-двигательного аппарата, нервной, эндокринной и сердечно-сосудистой систем.

    Основными кожными симптомами нейрофиброматоза I типа являются пигментные пятна и нейрофибромы. Самый ранний симптом – врожденные или появляющиеся вскоре после рождения крупные пигментные пятна желтовато-коричневого цвета (“кофе с молоком”). Мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, располагаются преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках. Нейрофибромы (кожные и/или подкожные), как правило, множественные, обычно появляются на втором десятилетии жизни. Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый. Над глубоко расположенными опухолями характерно наличие грыжевидного выпячивания, при пальпации которого палец проваливается как в пустоту. Плексиформные нейрофибромы, представляющие собой диффузные опухолевидные разрастания по ходу нервных стволов, как правило, врожденные. Они могут располагаться как поверхностно – вдоль черепно-мозговых нервов, нервов шеи и конечностей, так и глубоко в средостении, забрюшинном пространстве, параспинально. Поверхностные плексиформные нейрофибромы могут иметь вид мешковидно свисающих, массивных дольчатых опухолей, нередко гиперпигментированных. В глубине их пальпируются утолщенные извилистые нервные стволы (elefanthiasis neurofibromatosa). На наличие глубокой плексиформной нейрофибромы могут указывать большие, покрытые волосами пигментные пятна, особенно пересекающие срединную линию тела. Плексиформные нейрофибромы наиболее часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы. Из других кожных проявлений иногда наблюдаются голубовато-синеватые и псевдоатрофические пятна, меланотические пятна на ладонях и подошвах, невриномы. У детей появление ювенильных ксантогранулем часто сопровождает развитие миелоцитарного лейкоза.

    Патологические изменения могут наблюдаться практически во всех органах и системах, наиболее часто – в органах зрения, нервной, костной и эндокринной системах.

    Для постановки диагноза нейрофиброматоза I типа необходимо два или более следующих признаков (ВОЗ, 1992): шесть или более пятен цвета “кофе с молоком” диаметром больше 5 мм в предпубертатном и/или 15 мм в постпубертатном возрасте; две или более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; наличие мелких пигментных пятен, напоминающих веснушки, в подмышечных и паховых складках; глиома зрительного нерва; два или более узелка Лиша; дисплазия крыла клиновидной кости черепа или истончение кортикального слоя трубчатых костей с наличием или без псевдоартроза; наличие по этим же критериям нейрофиброматоза I типа у родственников 1-й степени родства.

    На основании соотношения основных кожных проявлений мы выделили 4 клинические формы нейрофиброматоза I типа: с наличием преимущественно нейрофибром; крупных пигментных пятен; генерализованную мелко-пятнистую; смешанную.

    Развитие нейрофиброматоза II типа (центрального) связано с отсутствием первичного продукта гена – шваннома (мерлина), который предположительно тормозит опухолевый рост на уровне клеточных мембран. Кожные проявления могут быть минимальными: пигментные пятна встречаются примерно у 42 % больных, нейрофибромы – у 19 %. Более характерны болезненные, плотные и подвижные подкожные опухоли – невриномы (шванномы). Двусторонняя невринома (шваннома) слухового нерва развивается практически во всех случаях и обусловливает потерю слуха, обычно в возрасте 20-30 лет. Диагноз нейрофиброматоза II типа может быть поставлен при наличии одного из следующих критериев: рентгенологически подтвержденная двусторонняя невринома слухового нерва; двусторонняя невринома слухового нерва у родственника 1-й степени родства и наличие у пробанда какого-либо из признаков:

    • односторонней невриномы слухового нерва;
    • плексиформной нейрофибромы или двух иных опухолей: менингиомы, глиомы, нейрофибромы независимо от их расположения;
    • любой внутричерепной или спинномозговой опухоли.

    III, или смешанный (центрально-периферический), тип нейрофиброматоза характеризуется опухолями центральной нервной системы, развивающимися в 20-30-летнем возрасте и, как правило, быстро прогрессирующими. Наличие нейрофибром в области ладоней рассматривается как диагностический критерий, позволяющий дифференцировать заболевание от II центрального типа, однако, по нашим данным, нейрофибромы на ладонях и подошвах встречаются у 24 % больных нейрофиброматозом 1 типа.

    IV тип (вариантный) нейрофиброматоза отличается от II центрального более многочисленными кожными нейрофибромами, большим риском развития глиомы зрительного нерва, нейролеммом, менингиом.

    V тип нейрофиброматоза – сегментарный нейрофиброматоз, характеризуется односторонним поражением (нейрофибромы и/или пигментные пятна) какого-либо кожного сегмента или его части. Клиническая картина может напоминать гемигипертрофию.

    VI тип нейрофиброматоза характеризуется отсутствием нейрофибром, обнару
    живают только пигментные пятна.

    VII тип нейрофиброматоза – вариант с поздним началом заболевания, характеризующийся появлением нейрофибром после 20-летнего возраста.

    Интестинальная форма нейрофиброматоза проявляется развитием кишечных опухолей у взрослых, симптомы, свойственные классическому I типу, наблюдаются редко.

    Пигментные пятна могут быть составной частью синдрома Leschke. Нейрофиброматоз может сочетаться с синдромом Noonan, феохромоцитомой и карциноидом двенадцатиперстной кишки.

    Периферический и центральный нейрофиброматоз: симптомы и лечение

    НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ВХОДИТ В СОСТАВ КРУПНЕЙШЕГО В РОССИИ МНОГОПРОФИЛЬНОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА ХИРУРГИИ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК И ЗАНИМАЕТСЯ ЛЕЧЕНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА, СПИННОГО МОЗГА И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.

    Нейрофиброматоз.

    Самое распространенное наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека. Является аутосомно-доминантным, встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин у 1 из примерно 3500 новорожденных. В 50% случаев заболевание является наследственным, в 50% – результатом спонтанной мутации.

    НФ1 обладает полной (100%) пенетрантностью, т.е. больны все носители патологического гена, но экспрессия гена, т.е. степень выраженности вызванных генным дефектом нарушений, очень вариабельна, даже в одной семье могут наблюдаться как минимально выраженные, так и тяжелые случаи. Риск наследования ребенком патологического гена составляет 50% при наличии НФ1 у одного из родителей и 66,7% – у обоих.

    Во всех случаях НФ1 генетический дефект локализуется в зоне 11.2 хромосомы 17 (17q11.2).Расположенный здесь ген НФ1 кодирует синтез крупного белка – нейрофибромина.
    При повреждении гена НФ1 в одной из хромосом 17 пары 50% синтезируемого нейрофибромина становятся дефектными, и наблюдается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации.

    Диагноз НФ1 устанавливается на основании выявления двух и более из ниже перечисленных признаков:
    – 6 и более пятен цвета “кофе с молоком” на коже, более 5 мм в диаметре у ребенка или 15 мм у взрослого, видимых при обычном комнатном освещении.
    – 2 и более нейрофибром любого типа.
    – Гиперпигментации подмышек или паховой области.
    – Глиомы зрительных нервов.
    – 2 и более узелков Лиша (пигментированных гамартом радужки).
    – Костных аномалий (истончения кортикального слоя трубчатых костей, часто приводящего к формированию ложных суставов).
    – Наличия прямого родственника с НФ1.

    Следует подчеркнуть, что указанные признаки могут встречаться в любом сочетании, но ни один из них сам по себе не является достаточным для диагностики НФ1. С учетом сказанного, даже отсутствие пятен цвета «кофе с молоком» (выявляемых у 99% больных НФ1) не противоречит диагнозу НФ1 при наличии двух или более других проявлений этого заболевания.

    При НФ1 за счет нарушения регуляции клеточного роста возникает ряд ассоциированных состояний (или заболеваний). К ним относятся:
    – Шванномы любого нерва (но не двусторонние вестибулокохлеарного).
    – Спинальные и(или) периферические нейрофибромы.
    – Множественные кожные нейрофибромы.
    – Макроцефалия.
    – Опухоль головного мозга.
    – Односторонний дефект крыши орбиты – пульсирующий экзофтальм.
    – Кифосколиоз.
    – Висцеральные проявления вследствие вовлечения нервов.
    – Сирингомиелия.
    – Злокачественные опухоли (чаще встречаются MPNST, ганглиоглиома, саркома, лейкемия, нефробластома (опухоль Вильма)).
    – Феохромоцитомы.
    – Соматические заболевания или состояния, прямо не связанные с вовлечением нервов – стеноз почечной артерии, легочные кисты и интерстициальная пневмония, неправильное формирование различных отделов желудочно-кишечного тракта, гипертрофия клитора.

    Наличие НФ1 у одного или обоих супругов не считается основанием рекомендовать предохранение от беременности.

    1. Пятна цвета “кофе с молоком.”
    Структура – шванновские клетки, фибробласты, коллаген, тучные клетки.
    Озлокачествление – крайне редко.
    Лечение – хирургическое или косметологическое (татуировка телесного цвета). Показания к операции – косметический дефект, боли и зуд, быстрое увеличение. Зуд уменьшается при длительном (годы) назначении кетотифена по 2-4 мг в сутки.

    2. Интраневральные (плексиформные) нейрофибромы.
    Обычно развиваются из чувствительных или симпатических волокон периферического нерва, соответственно часто возможно микрохирургическое удаление с сохранением двигательной функции нерва.
    Показания к операции – боли, двигательные нарушения, большие размеры и быстрый рост. Асимптомные опухоли не оперируются.
    Озлокачествление – до 5%. При подозрении на малигнизацию производится биопсия. Лечение комбинированное – операция, лучевая и химиотерапия. На конечностях некоторые рекомендуют ампутацию, некоторые – органосохраняющую резекцию.

    3. Спинальные нейрофибромы.
    Обычно возникают из дорзальных корешков, множественные, встречаются чаще на шейном и поясничном уровнях.
    Показания к операции – симптомы сдавления спинного мозга и корешковые, а также большие опухоли, дальнейший рост которых может существенно увеличить операционный риск.

    4. Глиомы зрительных нервов.
    Наблюдаются у 5 – 10% больных НФ1.
    Диагноз устанавливается обычно офтальмологом, требует (особенно у маленьких детей) уточнения с помощью исследования зрительных вызванных потенциалов, верифицируется при КТ или МРТ. На момент постановки диагноза глиомы зрительных нервов при НФ1 у подавляющего большинства больных бывают двусторонними.
    Скорость роста этой практически всегда доброкачественной опухоли крайне вариабельна и непредсказуема. Описаны случаи спонтанной регрессии.
    Лечение – в большинстве случаев осуществляется динамическое наблюдение или проводится лучевая терапия, без биопсии. Адекватно проведенная лучевая терапия обеспечивает отсутствие прогрессирования опухоли в течение не менее 10 лет у 100% и стабилизацию или улучшение зрения у 80% облученных больных [5]. Однако среднее время реакции на лучевую терапию (т.е. уменьшение размеров опухоли минимум на 50%) составляет около 6 лет.
    Соответственно показания к операции возникают при опухолях, формирующих большие интракраниальные узлы со сдавлением диэнцефальных структур, вызывающих внутричерепную гипертензию или значительный экзофтальм.

    Тактика при других ассоциированных состояниях:
    Шванномы любого нерва (не двусторонние вестибулокохлеарного) – обычно удаление опухоли.
    – Опухоль головного мозга(астроцитомы, менингиомы) – чаще биологически доброкачественные. При наличии клинических проявлений, перитуморозного отека или прогрессировании бессимптомной опухоли – показано ее удаление.
    Односторонний дефект крыши орбиты с пульсирующим экзофтальмом – коррекция по косметическим показаниям.
    Макроцефалия – обычно сочетается с нормотензивной наружной и/или внутренней гидроцефалией, хирургическое лечение нецелесообразно. В редких случаях сочетания с внутричерепной гипертензией производятся операции на ликворной системе.
    Кифосколиоз – встречается примерно у 10% больных, часто требует ранней передней и задней стабилизации позвоночника.
    Передние спинальные менингоцеле – весьма редкая патология, при которой грыжевидные выпячивания твердой мозговой оболочки, часто множественные, внедряются в тела нескольких позвонков, чаще на грудном уровне. Считается показанной стабилизация позвоночника, особенно при появлении спинальной симптоматики.
    Сирингомиелия – при наличии клинических проявлений показано хирургическое лечение.
    Злокачественные опухоли – MPNST, ганглиоглиома, саркома, лейкемия, опухоль Вильма – комплексное лечение.

    Нейрофиброматоз 2 (НФ2).

    НФ2 встречается у 1 из 50 000 новорожденных.
    Молекулярно-генетические исследования выявили принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2. Это совершенно разные заболевания, требующие дифференцированного клинического подхода.
    Ген НФ2 локализуется в 22 хромосоме (22q12) и кодирует синтез другого супрессора опухолевого роста – белка мерлина или шванномина.
    НФ2 формально является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием.
    Возникающие при НФ2 опухоли являются доброкачественными, но более биологически агрессивными, чем при НФ1.

    Для установления клинического диагноза НФ2 необходимо выявление:
    – или двусторонних неврином VIII нерва (абсолютный диагностический критерий),
    – или наличия прямого родственника с НФ2 и
    Либо односторонней невриномы 8 нерва,
    Либо сочетания двух из следующих признаков –
    — Нейрофибромы (одной или нескольких).
    — Менингиомы (одной или нескольких).
    — Глиомы (одной или нескольких).
    — Шванномы, включая спинальную (одной или нескольких).
    — Ювенильной задней субкапсулярной лентикулярной катаракты или помутнения хрусталика.

    Принципиальным отличием опухолей VIII нерва при НФ2 является их гистологическая структура (это только шванномы, тогда как спонтанные и связанные с НФ1 опухоли могут быть и нейрофибромами) и характер роста.
    Если не связанные с НФ2 невриномы и нейрофибромы только смещают слуховой нерв, то при НФ2 опухоль в виде виноградных гроздьев часто распространяется между волокнами 8 нерва, что затрудняет сохранение слуха у этих больных. Также при НФ2 затруднено отделение опухоли и от других черепных нервов, в первую очередь – от лицевого.

Ссылка на основную публикацию