Некротический энтероколит у новорожденных: клинические симптомы, особенности диагностики

Интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, в диагностике некротизирующего энтероколита у детей

Некротизирующий энтероколит является многофакторной патологией с неуточненным патогенезом. Эти факторы в значительной степени усложняют дифференциальную диагностику, что оказывает влияние на своевременную терапию и прогноз заболевания. Интестинальный бело

Intestinal fatty acid binding protein in the diagnosis of necrotizing enterocolitis in children / I. A. Bavykina*, 1, A. А. Berdnikov** / * The State Budgetary Institution of Higher Professional Education «Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko» of the Ministry of Public Health of the Russian Federation, Voronezh, Russia / ** Budgetary healthcare institution of the Voronezh region «Voronezh Regional Children’s Clinical Hospital No. 1», Voronezh, Russia

Abstract. Necrotizing enterocolitis is a multifactorial pathology with an unspecified pathogenesis. These factors significantly complicate the differential diagnosis, which affects timely therapy and prognosis of the disease. The intestinal fatty acid binding protein that binds fatty acids is a specific marker of enterocyte damage; however, the reference values have not yet been clarified. This marker has proven itself in pathologies such as celiac disease, purulent diseases and abdominal trauma, during abdominal operations and other pathologies accompanied by changes in the morphological and histological picture in the intestine. The article presents modern literature data on the diagnostic value of determining the level of protein that binds fatty acids as a marker of damage to enterocytes in necrotizing enterocolitis in children. The value is shown both for differential diagnostics and the prognostic value of an increase in the concentration of the marker in the blood or urine of patients.

Резюме. Некротизирующий энтероколит является многофакторной патологией с неуточненным патогенезом. Эти факторы в значительной степени усложняют дифференциальную диагностику, что оказывает влияние на своевременную терапию и прогноз заболевания. Интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, является специфическим маркером повреждения энтероцитов, однако до настоящего дня не уточнены его референсные значения. Данный маркер зарекомендовал себя при таких патологиях, как целиакия, гнойные заболевания и травмы живота, при проведении абдоминальных операций и прочих патологиях, сопровождающихся изменениями морфологической и гистологической картины в кишечнике. В статье приведены современные литературные данные о диагностической ценности определения уровня белка, связывающего жирные кислоты, как маркера повреждения энтероцитов при некротическом энтероколите у детей. Показано значение как при проведении дифференциальной диагностики, так и прогностическое значение повышения концентрации маркера в крови или моче пациентов.

Некротизирующий энтероколит (НЭК) является одним из наиболее распространенных тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у новорожденных детей с очень низкой массой тела (частота – 3–15%). Смертность при НЭК, по разным данным, составляет от 15% до 30% [1, 2]. Выжившие после НЭК часто имеют пожизненные последствия, такие как синдром короткого кишечника и нутритивные, неврологические нарушения [3]. Патофизиология данной патологии считается многофакторной и окончательно не ясна. В связи с этим раннее вмешательство, направленное на целенаправленное, научно обоснованное манипулирование патофизиологическими путями, неосуществимо. Незрелость кишечника, гипоксия-ишемия, энтеральное питание и микробный дисбактериоз играют определенную роль в индуцировании воспалительной реакции в кишечнике. Этот воспалительный каскад приводит, особенно в клиническом начале заболевания, к неспецифическим симптомам, которые могут напоминать сепсис, препятствуя быстрому клиническому диагнозу и, следовательно, соответствующей терапии. Клиническая картина НЭК может представлять собой различные пути развития заболевания с конечным исходом в виде некроза кишечника [4–6]. В последние десятилетия достигнут незначительный прогресс в диагностике и лечении НЭК, отчасти из-за неясной этиологии и определения.

В определении уровня повреждения энтероцитов в последние годы используют интестинальный белок, связывающий жирные кислоты (ИБСЖК). ИБСЖК продуцируется в энтероцитах. У здоровых людей концентрация данного белка в крови или моче незначительная, но при повреждении кишечника любой этиологии ИБСЖК в течение 60 минут высвобождается в кровь, в этой связи его относят к наиболее ранним и клинически значимым маркерам повреждения энтероцита [7].

Доказано повышение содержания в крови I-FABP при травмах живота, при посттравматическом шоке и септических состояниях кишечника, крупных абдоминальных операциях [8–11]. Валидность использования ИБСЖК в диагностике НЭК демонстрирует целый ряд исследований [12–14].

В частности, в метаанализе, включающем 9 исследований, Sun et al. определили AUC = 0,86 (95%) I-FABP для диагностики острой кишечной ишемии, с объединенной чувствительностью и специфичностью 0,80 (95%) и 0,85 (95%) соответственно [14].

В метаанализе, проведенном K. W. Reisinger с соавт., проанализированы 10 статей, включавших 572 ребенка (262 ребенка с НЭК и 310 здоровых из контрольных групп). ИБСЖК достоверно показал положительную связь с НЭК новорожденных: стандартизированное среднее отличие – 2,88, 95% ДИ 2,09–3,67. При этом экспрессия ИБСЖК была выше у пациентов с развитой стадией НЭК (III стадия или II стадия + III), чем у пациентов с ранней стадией НЭК (I стадия): стандартизированное среднее отличие – –0,48, 95% ДИ –0,87–0,09, р = 0,015. Выборочный анализ подгрупп показал, что экспрессия ИБСКЖ достоверно положительно коррелировала с неонатальным НЭК как в подгруппах с мочой, так и в подгруппах с кровью [15]. По данным M. Schurink с соавт., у новорожденных с подозрением на НЭК уровень ИБСЖК, определяемый в моче, сильно коррелирует с содержанием ИБСЖК, что дает возможность выбрать наиболее подходящий способ измерения маркера, при этом расчет соотношения ИБСЖК/креатинин в моче кажется излишним. Также обнаружены умеренно сильные корреляции между I-ИБСЖК и интерлейкином-6 (ИЛ-6), лейкоцитами (WBC) и лактатом [16–17].

Читайте также:
Паронихия: причины возникновения, признаки, лечение, профилактика

В 2017 г. в Египте проведено проспективное исследование с участием 160 недоношенных новорожденных сроком гестации менее 35 недель и весом менее 2000 г, находящихся в отделении интенсивной терапии новорожденных. У пациентов оценивалась вероятность развития НЭК, после чего новорожденные были разделены на две группы. Первая состояла из 18 недоношенных новорожденных с симптомами и признаками НЭК, вторая включала 10 недоношенных новорожденных (группа сравнения). Все дети были подвергнуты полному клиническому обследованию, рентгенографии брюшной полости и диагностике сывороточного ИБСЖК. Впервые уровень ИБСЖК был оценен при рождении, и было установлено, что средние концентрации ИБСЖК в сыворотке крови исследуемой группы были выше, чем в группе сравнения. Далее при первом кормлении, в момент постановки диагноза наблюдалась та же закономерность. Через неделю после постановки диагноза НЭК средние концентрации ИБСЖК в сыворотке крови исследуемой группы стали достоверно снижаться по сравнению с уровнем маркера на момент постановки диагноза на 1-й и 2-й стадиях. Ученые рекомендуют проведение серийных измерений уровня ИБСЖК в сыворотке крови для ранней диагностики и прогнозирования тяжести заболевания при НЭК [18].

Y. F. Tian с соавт. с целью изучения значения комбинированного измерения ИБСЖК и фекального кальпротектина (ФК) при НЭК обследовали 36 доношенных новорожденных с данной патологией (группа наблюдения) и 39 новорожденных без заболеваний пищеварительной системы (группа сравнения). Ими установлено, что уровни ИБСЖК и ФК в 1-й группе были достоверно выше, чем во 2-й, при этом в группе пациентов с НЭК уровень ИБСЖК положительно коррелировал с уровнем ФК в кале (r = 0,71). При диагностике НЭК только ИБСЖК, только ФК и их комбинации имели чувствительность 83,3%, 81,5% и 79,5%, специфичность 72,5%, 75,8% и 86,3% соответственно. Ученые делают вывод о том, что у детей с НЭК наблюдается значительное повышение уровня ИБСЖК и ФК и между ними существует корреляция, а комбинированное измерение данных маркеров может повысить специфичность диагностики НЭК [19].

S. Coufal с соавт. провели анализ парных образцов сыворотки крови (при поступлении в отделение и через неделю) и мочи (собранные в течение двух дней с интервалом в 6 ч) у 42 пациентов с подозрением на НЭК. Этих детей позже разделили на группы НЭК (n = 24), в том числе 13 после желудочно-кишечных операций, и сепсиса (n = 18), используя стандартные критерии. Контрольной группой служили здоровые новорожденные (n = 12). Установлено, что пациенты с НЭК имели значительно более высокие уровни сывороточного и мочевого ИБСЖК, чем дети с сепсисом или здоровые младенцы. Мочевой ИБСЖК обладает высокой чувствительностью (81%) и специфичностью (100%), а его повышение может служить критерием в дифференциальной диагностике НЭК и сепсиса у пациентов после операции/неонатального сепсиса, в том числе послеоперационного, в большей степени, чем рентгенография брюшной полости [21].

ИБСЖК – перспективный в дифференциальной диагностике и прогностическом плане маркер. Необходимы крупные многоцентровые исследования для уточнения его референса и конкретизации диагностически значимых уровней при различных патологиях. Также определение ИБСЖК может быть перспективным в качестве показателя восстановления энтероцитов после перенесенного НЭК и выбора тактики терапевтического сопровождения при диспансерном наблюдении детей в последующем.

Литература/References

  1. Neu J., Walker W. A. Necrotizing enterocolitis // N Engl J Med. 2011; 364 (3): 255–264.
  2. Yee W. H., Soraisham A. S., Shah V. S., Aziz K., Yoon W., Lee S. K. Canadian Neonatal Network Incidence and timing of presentation of necrotizing enterocolitis in preterm infants // Pediatrics. 2012; 129 (2): 298–304.
  3. Hickey M., Georgieff M., Ramel S. Neurodevelopmental outcomes following necrotizing enterocolitis // Semin Fetal Neonatal Med. 2018; 23 (6): 426–432.
  4. Neu J. Necrotizing enterocolitis: the mystery goes on // Neonatology. 2014; 106 (4): 289–295.
  5. Niemarkt H. J., de Meij T. G., van de Velde M. E., van der Schee M. P., van Goudoever J. B., Kramer B. W., et al. Necrotizing enterocolitis: a clinical review on diagnostic biomarkers and the role of the intestinal microbiota // Inflamm Bowel Dis. 2015; 21 (2): 436–444.
  6. Sharma R., Hudak M. L. A clinical perspective of necrotizing enterocolitis: past, present, and future // Clin Perinatol. 2013; 40 (1): 27–51.
  7. Хавкин А. И., Жирнова С. А., Новикова В. П. Биологическое и клиническое значение интестинального белка, связывающего жирные кислоты, в клинической практике // Вопросы детской диетологии. 2020; 18 (1): 56–62. [Khavkin A. I., Zhirnova S. A., Novikova V. P. Biologicheskoye i klinicheskoye znacheniye intestinal’nogo belka, svyazyvayushchego zhirnyye kisloty, v klinicheskoy praktike [Biological and clinical significance of intestinal protein that binds fatty acids in clinical practice] Voprosy detskoy diyetologii. 2020; 18 (1): 56–62.]
  8. Voth M., Lustenberger T., Relja B., Marzi I. Is I-FABP not only a marker for the detection abdominal injury but also of hemorrhagic shock in severely injured trauma patients? // World J Emerg Surg. 2019; 21: 14: 49.
  9. Assimakopoulos S. F., Akinosoglou K., de Lastic A. L., Skintzi A., Mouzaki A., Gogos C. A. The Prognostic Value of Endotoxemia and Intestinal Barrier Biomarker ZO-1 in Bacteremic Sepsis // Am J Med Sci. 2019; S0002-9629 (19): 30359-3.
  10. Xie S., Yang T., Wang Z., Li M., Ding L., Hu X., Geng L. Astragaloside IV attenuates sepsis-induced intestinal barrier dysfunction via suppressing RhoA/NLRP3 inflammasome signaling // Int Immunopharmacol. 2019; 78: 106066.
  11. Kong C., Li S. M., Yang H., Xiao W. D., Cen Y. Y., Wu Y. et al. Screening and combining serum biomarkers to improve their diagnostic performance in the detection of intestinal barrier dysfunction in patients after major abdominal surgery // Ann Transl Med. 2019; 7 (16): 388.
  12. Cheng S., Yu J., Zhou M., Tu Y., Lu Q. Serologic Intestinal-Fatty Acid Binding Protein in Necrotizing Enterocolitis Diagnosis: A Meta-Analysis // Biomed Res Int. 2015; р. 156704.
  13. Gregory K. E., Winston A. B., Yamamoto H. S., Dawood H. Y., Fashemi T., Fichorova R. N., et al. Urinary intestinal fatty acid binding protein predicts necrotizing enterocolitis // J Pediatr. 2014; 164 (6): 1486–1488.
  14. Sun D. L., Cen Y. Y., Li S. M., et al. Accuracy of the serum intestinal fatty-acid binding protein for diagnosis of acute intestinal ischemia: a meta-analysis // Sci Rep. 2016; 6: 34371.
  15. Reisinger K. W., van der Zee D. C., Brouwers H. A., Kramer B. W., van Heurn L. W., Buurman W. A., et al. Noninvasive measurement of fecal calprotectin and serum amyloid A combined with intestinal fatty acid-binding protein in necrotizing enterocolitis // Journal of pediatric surgery. 2012; 47 (9): 1640–645.
  16. Schurink M., Scholten I. G., Kooi E. M., Hulzebos C. V., Kox R. G., Groen H., Heineman E., Bos A. F., Hulscher J. B. Intestinal fatty acid-binding protein in neonates with imminent necrotizing enterocolitis // Neonatology. 2014; 106 (1): 49–54.
  17. Schurink M., Kooi E. M., Hulzebos C. V., Kox R. G., Groen H., Heineman E., et al. Intestinal fatty acid-binding protein as a diagnostic marker for complicated and uncomplicated necrotizing enterocolitis: a prospective cohort study // PLoS One. 2015; 10 (3): e0121336.
  18. Abdel-Haie O. M., Behiry E. G., Abd Almonaem E. R., Ahmad E. S., Assar E. H. Predictive and diagnostic value of serum intestinal fatty acid binding protein in neonatal necrotizing enterocolitis // Ann Med Surg (Lond). 2017; 21: 9–13.
  19. Tian Y. F., Li L., Mi H. Y., Huang-Pu C. R., He S., Xu X. Y., Cao Y. J. Value of combined measurement of intestinal fatty acid-binding protein and fecal calprotectin in diagnosis of necrotizing enterocolitis in full-term neonates // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2016; 18 (11): 1080–1083.
  20. Huang-Fu C. R., Li P., Tian Y. F. Clinical significance of serum intestinal fatty acidbinding protein in full-term infants with necrotizing enterocolitis // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2014; 16 (11): 1125–1128.
  21. Coufal S., Kokesova A., Tlaskalova-Hogenova H., Snajdauf J., Rygl M., Kverka M. Urinary Intestinal Fatty Acid-Binding Protein Can Distinguish Necrotizing Enterocolitis from Sepsis in Early Stage of the Disease // J Immunol Res. 2016; р. 5727312.
Читайте также:
Причины и лечение гипотонического маточного кровотечения в раннем и позднем послеродовом периоде

И. А. Бавыкина* , 1 , кандидат медицинских наук
А. А. Бердников**

* ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж, Россия
** БУЗ ВО ВОДКБ № 1, Воронеж, Россия

Интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, в диагностике некротизирующего энтероколита у детей/ И. А. Бавыкина, А. А. Бердников
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2020; Номера страниц в выпуске: 31-33
Теги: кишечник, воспаление, интестинальный белок

Язвенно-некротический энтероколит

Язвенно-некротический энтероколит – приобретенное заболевание, которым страдают, прежде всего, недоношенные и больные новорожденные. Для него характерен некроз слизистой оболочки кишечника, но возможны и более глубокие поражения.

К симптомам болезни относятся следующие: вялость, нарушения переносимости пищи, нестабильная температура тела, рвота желчью, илеус, стул с примесью крови, вздутие живота, апноэ и признаки сепсиса. Постановка диагноза осуществляется на основании клинических анализов, а подтверждается рентгенологическим исследованием. Терапия язвенного некротического энтероколита поддерживающая. Она включает инфузионную и антибактериальную терапию, своевременное опорожнение желудка через назогастральный зонд, полное парентеральное питание. В некоторых случаях показано хирургическое вмешательство. Если произошло инфицирование, необходима изоляция.

У недоношенных новорожденных диагностируют 75% случаев язвенного некротического энтероколита. Опасность заболевания усиливается, если во время родов произошел длительный разрыв плодных оболочек или наблюдалась асфиксия плода. Если дети вскармливаются гипертоничными смесями, развитие некротического язвенного энтероколита значительно выше. Кроме того, заболеванию более подвержены дети, маленькие к сроку гестации, младенцы с врожденными пороками сердца с цианозом и дети, перенесшие заменное переливание крови.

ЖКТ

Что провоцирует / Причины Язвенно-некротического энтероколита:

Развитие болезни у детей обычно провоцируется тремя факторами нарушения работы кишечника:

  • колонизация бактериями;
  • предшествующий заболеванию ишемический инсульт;
  • энтеральное питание.

Этиология болезни остается неясной. Полагают, что во время ишемического инсульта происходит повреждение слизистой оболочки кишечника. Это становится причиной повышенной проницаемости и чувствительности к проникновению бактерий. Когда ребенок начинает получать пищу, в просвете кишечника накапливается количество субстрата, становящегося питательной средой для бактерий. Размножаясь, они способны проникнуть в повреждения стенки кишечника и начать вырабатывать водород. Газ накапливается в кишечной стенке (т.н. пневматоз кишечника) или проникает в систему портальной вены.

Читайте также:
ТРОКСЕВАЗИН – инструкция по применению, цена, отзывы и аналоги»

К развитию ишемического инсульта может привести спазм мезентериальных артерий при гипоксии. Он становится причиной значительного уменьшения кровоснабжения кишечника. Кроме того, ишемия кишечника может развиться как результат снижения кровотока при заменном переливании крови, сепсисе, кормлении ребенка гиперосмолярными смесями. Подобным образом врожденные заболевания сердца со снижением сатурации кислорода в артериальной крови или снижением системного кровотока способны привести к ишемии/гипоксии кишечника и стать факторами, провоцирующими развитие язвенного некротического энтероколита.

Некроз возникает в слизистой оболочке. Возможно его увеличение, охватывающее всю толщину стенки кишечника. Этот фактор может вызвать перфорацию кишечника, последующее развитие перитонита и появление свободного воздуха в брюшной полости. Перфорация чаще всего появляется в терминальном отделе подвздошной кишки. Проксимальные отделы тонкого кишечника и толстый кишечник страдают реже. У трети детей развивается сепсис, возможен летальный исход.

Язвенно-некротический энтероколит может быть зафиксирован как групповые случаи, а также вспышки в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Некоторые из них бывают связаны с определенными микроорганизмами (например, стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла). Но часто возбудителя заболевания выявить не удается.

Патогенез (что происходит?) во время Язвенно-некротического энтероколита:

Патогенез язвенного некротического энтероколита находиться на стадии изучения. Некоторые заболевания, например, гипосекреция, анемия, артериальная гипотензия, гипотермия приводят к перераспределению в организме объема сердечного выброса. А так, как сначала необходимо обеспечить метаболические потребности головного мозга и сердца, происходит редукция кровотока в кишечнике, скелетной мускулатуре, почках, коже. Такая реакция на гипоксию замечена уже у плода. Как результат – слизистой кишечника повреждаются перекисными соединениями. Развитие язвенно-некротического энтероколита связано и с некоторыми врожденными пороками сердца, которые ведут к снижению тканевой перфузии (открытый артериальный проток, коарктация аорты и пр.).

Важное значение в патогенезе имеют кровоизлияние в кишечную стенку и тромбоз ее сосудов, процессы централизации кровообращения, которые являются следствием таких факторов:

  • перинатальная гипоксия или асфиксия;
  • болезнь Гиршпрунга;
  • токсикосептические состояния;
  • осложнения инфузионной терапии и заменного переливания крови, которые осуществлялись через пупочные сосуды;
  • декомпенсация кровообращения при врожденных пороках сердца.

Кроме функций пищеварения, секреции и абсорбции кишечник выполняет роль барьера, который предотвращает попадание эндотоксинов и бактерий в системный кровоток.

Барьерная функция кишечника обеспечивается двумя группами защитных факторов:

  • Специфические – лимфоидная ткань.
  • Неспецифические – кислотность желудочного сока, способность мембран микроворсинок связывать антигены, муцин кишечной слизи, бактериальный антагонизм нормальной микрофлоры кишечника, соли желчных кислот, протеолитические ферменты.

Важную роль играют механические факторы защиты (эпителиальный барьер, продукция слизи, механизм кишечной перистальтики). Даже если нет бактериемии, несостоятельность барьерной функции кишечника становится причиной портальной и системной эндотоксемии, служащей триггером иммуновоспалительного и гиперметаболического ответа. У пациентов с язвенно-некротическим энтероколитом и сепсисом в крови повышенная концентрация прововоспалительных цитокинов THF-β и IL-7, а это является доказательством патогенетической общности этих состояний. Если больной находится в отделении реанимации, бактериальная колонизация кишечника нередко протекает с отклонениями от нормы.

Многие инфекционные агенты (анаэробные и аэробные бактерии, вирусы, E.coli, Kl.pneumonia, Clostridium, коагулазонегативный стафилококк, грибы рода Candida, Streptococcus.) имеют потенциальное этиологическое значение в развитии язвенно-некротического энтероколита. Из-за повреждений слизистой оболочки кишечника, слишком активного роста грамотрицательной кишечной флоры и незрелости механизмов защиты бактерии, колонизирующие кишечник, часто попадают в мезентериальные лимфоузлы и системный кровоток (т.н. бактериальная транслокация).

Изменения, вызванные воспалительными процессами, по большей части происходят в терминальном отделе подвздошной кишки и восходящей части поперечно-ободочной кишки. Часто наблюдается повреждение всего кишечника. Во многих случаях осложнения имеют злокачественный характер. Этот факт делает приоритетными такие клинические подходы как профилактика и диагностика ранних симптомов болезни, что позволяет своевременно начать терапию. Разрешающим фактором возникновения заболевания нередко становится интолерантное кормление (резкий переход на искусственное вскармливание, новая смесь, большой объем, осмолярность прикорма и др.). Оно может стать субстратом для формирования патологического микробиоценоза кишечника и вырабатывания водородных ионов, которые способствуют нарушению целостности стенки кишечника.

Симптомы Язвенно-некротического энтероколита:

При язвенно-некротическом энтероколите у ребенка может наблюдаться илеус, который проявляется задержкой содержимого желудка с примесью желчи после кормления, увеличением живота, возможной рвоты желчью, появлением крови в каловых массах (определяется визуально или во время лабораторных исследований). Сепсис часто проявляется вялостью, частыми приступами апноэ, нестабильной температурой тела и метаболическим ацидозом.

Диагностика Язвенно-некротического энтероколита:

Раннему выявлению некротического язвенного энтероколита у всех недоношенных новорожденных на энтеральном питании может помочь скрининговое исследование кала на скрытую кровь. Признаки илеуса возможно выявить с помощью раннего проведения обзорной рентгенографии брюшной полости. Если раздутые петли кишечника имеют взвешенное расположение, не изменяющееся при повторных исследованиях, это указание на язвенно-некротический энтероколит. Рентгенологическими признаками заболевания считаются пневматизация кишечника и газ в системе портальной вены. Пневмоперитонеум является показанием для экстренной операции, поскольку указывает на перфорацию кишечника.

Лечение Язвенно-некротического энтероколита:

Летальность язвенно-некротического энтероколита сотоит в пределах 20-40%. Если проводится активная консервативная терапия и наличествует разумный подход к проведению оперативного вмешательства, шансы выжить увеличиваются. В 70% случаев консервативного лечения достаточно. Если есть подозрение на некротический язвенный энтероколит, следует немедленно прекратить кормление ребенка и провести декомпрессию кишечника (путем интермиттирующего отсасывания содержимого с помощью двухпросветного назогастрального зонда). Нужное количество кристаллоидных и коллоидных растворов для поддержания объема циркулирующей крови нужно вводить парентерально, поскольку перитонит и энтероколит способны стать причиной значительной потери жидкости. На протяжении 14-21 дней необходимо полное парентеральное питание. С самого начала следует назначить системное введение антибиотиков. Стартовым препаратом назначаются аминогликозиды и беталактамные антибиотики (тикарциллин и ампициллин). Эффективными против анаэробной флоры являются дополнительные препараты (клиндамицин и метронидазол). Их можно назначать в течение 10 дней. Поскольку некоторые вспышки заболевания могут носить инфекционный характер, следует изолировать пациентов, особенно когда в течение небольшого промежутка времени зафиксировано несколько случаев болезни.

Читайте также:
Чай для лактации: помогает ли напиток увеличить объёмы молока

Новорожденному необходимо находиться под динамическим наблюдением, которое предполагает следующие меры:

  • осмотр не реже, чем через каждые 6 часов;
  • повторные снимки брюшной полости;
  • общий анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов;
  • определение кислотно-щелочного состояния.

Наиболее часто встречающееся позднее осложнение язвенно-некротического энтероколита – стриктуры кишечника. Они возникают у 10-36% детей, которые перенесли заболевание. Их наиболее часто выявляют в толстом кишечнике, чаще всего в левой части. Позднее показана резекция стриктуры. Операция нужна менее трети детей. Абсолютными показаниями к ней являются пневмоперитонеум (перфорация кишечника), признаки перитонита (разлитые напряжение и болезненность, отсутствие перистальтики кишечника, пастозность брюшной стенки, покраснение кожи), а также при парацентезе аспирация гнойного содержимого из брюшной полости.

Хирургическое вмешательство понадобится детям, если их состояние и данные лабораторных исследований ухудшаются, хотя проводится консервативная терапия. Во время операции резецируют гангренозно измененный участок кишки и формируют стомы. Первичный анастомоз возможно сформировать при отсутствии признаков ишемии оставшегося кишечника. При разрешении перитонита и сепсиса спустя несколько недель или месяцев возможно выполнение второго этапа операции, что приведет к восстановлению проходимости кишечника. Риск развития язвенно-некротического энтероколита снижается, если у очень маленьких или больных недоношенных новорожденных на несколько дней или недель отложить кормление, а проводить полное парентеральное питание. На протяжении нескольких недель медленно увеличивать объем энтерального питания. Но согласно некоторым исследованиям, такой подход не имеет значительных преимуществ. Защитное действие грудного молока не доказано.

Исследования последних лет говорят о том, что применение пробиотиков способно эффективно предотвращать язвенно-некротический энтероколит. Но дальнейшие исследования необходимы, чтобы можно было включить это положение в рутинные рекомендации.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Язвенно-некротический энтероколит:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Язвенно-некротического энтероколита, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Некротизирующий энтероколит новорожденных

Некротизирующий энтероколит новорожденных (НЭК) – тяжелое заболевание кишечника, возникающее на фоне перенесенной острой гипоксии, нарушения нормальной колонизации кишечника микрофлорой, приводящее к некрозу и перфорации кишечной стенки, перитониту.
Частота встречаемости 1 — 5 случаев на 1000 живорожденных детей. Чаще всего болеют недоношенные дети и дети с низкой массой тела при рождении.
Факторы приводящие к возникновению НЭК:

  • Преждевременные роды
  • Острая гипоксия в родах
  • Заболевания легких
  • Врожденные пороки сердца
  • Рождение двойни
  • Гемолитическая болезнь новорожденных
  • «Агрессивное энтеральное кормление»
  • Катетеризация пупочной вены
  • Анемия новорожденных
  • Охлаждение
  • Наркозависимость матери
  • Врожденные пороки развития – болезнь Гиршпрунга, гастрошизис, кишечная непроходимость.

nekrotiziruyushchiy-enterokolit-novorozhdennykh-3

Классификация НЭК по Bell (1978) в модификации Walsh and Kliegman (1987):

I стадия – начальных проявления: изменения поведения ребенка (возбудимость или вялость), вздутие живота, отделяемое по желудочному зонду, задержка стула.
I а – скрытая кровь в стуле
I б – явная кровь в стуле

II стадия – разгар заболевания: вялость, гипотония, адинамия, изменение частоты и глубины дыхания, учащенное сердцебиение, нарастание вздутия живота, отсутствие перистальтики кишечника, застойное отделяемое по желудочному зонду, задержка стула или увеличение патологических примесей (слизь, кровь) в стуле. Появляются рентгенологические признаки (пневматоз стенок кишечника), и ультрозвуковые признаки (снижение перистальтики, отек стенки кишки, появление статичной петли кишки).
II а – среднетяжелое течение
II б – тяжелое течение с симптомами системной интоксикации
III а – некроз кишечника без перфорации
III б – перфорация кишечника.

III стадия – развитие осложнений: септическое состояние ребенка, адинамия, тяжелые водно-электролитные нарушения, нарушения микроциркуляции, кровоточивость, склонность к тромбозам, напряжение и вздутие живота, отек и гиперемия передней брюшной стенки, контурирование подкожной венозной сети, отсутствие перистальтики кишечника. При ультразвуковом исследовании наличие свободной жидкости в брюшной полости, газа в портальной системе печени, выявление инфильтрата в брюшной полости, некротизированной пели кишки с обедненным кровотоком. На рентгенограмме неравномерное вздутие петель кишечника, свободный воздух в брюшной полости.

При обратимой стадии НЭК удается вылечить ребенка, не прибегая к оперативному пособию. Ребенок не кормится, устанавливается желудочный зонд, проводится инфузионная терапия, назначаются антибиотики, проводится иммунотерапия, профилактика тромбообразования.

В случае осложненного течения НЭК выполняют оперативное лечение лапароскопию, лапаротомию, резекция пораженного участка кишечника, формирование первичного анастомоза, выведение энтеростомы.

В послеоперационном периоде ребенок требует проведение интенсивной инфузионной и антибактериальной терапии, после восстановления работы кишечника осторожно вводят энтеральное кормление.

Применение современных методик диагностики и лечения НЭК, позволят сократить летальность при данной патологии. К отдаленным осложнениям НЭК относят синдром короткой кишки, стеноз кишки, синдром нарушения всасывания.

Читайте также:
Тонкий эндометрий: можно ли забеременеть, что делать, как увеличить толщину маточного слоя при планировании беременности

На качество жизни детей перенесших НЭК влияет сопутствующая патология, характерная для недоношенных детей: бронхо-легочная дисплазия, хронические заболевания легких, последствия перинатального поражения ЦНС, ретинопатия недоношенных, задержка физического и психомоторного развития.

Некротизирующий энтероколит у плода и новорожденного

Заболеваемость НЭК составляет 2,4 на 1000 новорожденных (1-10 на 1000) или около 2,1% (от 1 до 7%) общего числа детей, поступающих в ОРИТН. Большую часть заболевших составляют недоношенные и малые по сроку гестации дети. Гестационный возраст менее 36 нед имеют 76% заболевших новорожденных, массу тела менее 2000 г – 81%. НЭК страдают около 10% (от 1 до 28%) недоношенных новорожденных, имеющих массу тела при рождении менее 1500 г. Некоторые авторы отмечают увеличение заболеваемости при достижении ребенком постконцептуального возраста 33-35 нед.

На долю доношенных новорожденных приходится 10-20% случаев заболевания НЭК. Считают, что для развития НЭК у доношенных детей должны быть дополнительные отягчающие факторы, такие как ВПС, гипотиреоидизм, синдром Дауна, атрезия тонкой кишки или гастрошизис, полицитемия, а также ситуации, снижающие оксигенацию тканей кишечника или кровоток в нем, факты переливания крови, перинатальный стресс, агрессивная тактика питания. Ряд авторов указывают на возможность развития НЭК у доношенных детей без указанных факторов риска. Более 50% детей, у которых развился НЭК, имеют перинатальный анамнез, отягощенный инфекцией.

Средние показатели летальности при НЭК составляют 10-45% и зависят, помимо степени зрелости, также от стадии и распространенности процесса. Образование перфорации кишки и развитие перитонита в 63% случаев приводит к летальному исходу, особенно при распространении воспалительного процесса на тощую кишку и проксимальнее (на двенадцатиперстную кишку и желудок).

Классификация

Существуют классификации НЭК, предложенные М. Беллом и соавт. (1978), Уолшем и Клейгманом (1986), а также отечественная классификация.

Этиология и патогенез [ править ]

В настоящее время НЭК рассматривают как полиэтиологическое заболевание. К факторам риска развития НЭК относят:

• бактериальную колонизацию кишечника патогенной микрофлорой;

• ЭП (энтеральное питание).

Недоношенность может быть благоприятным фоном для развития заболевания, что связано со следующими факторами:

• большая частота внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах;

• особенности формирования биоценоза кишечника в условиях проведения интенсивной терапии;

• особенности взаимодействия клеток кишечника с иммунокомпетентными клетками у новорожденных и избыточной активностью воспалительного ответа;

• незрелость нервной системы кишечника и механизмов регуляции моторики кишечника;

• нарушение механизмов адаптации к ЭП у недоношенных детей в связи с незрелостью и отсутствием раннего ЕВ (естественного вскармливания);

• несовершенство местного иммунитета.

Патоморфологически НЭК характеризуется воспалением и обширным повреждением ткани. Специфичными гистопатологическими изменениями на начальных стадиях бывают отек и отслойка эпителия ворсин. Затем появляются признаки деструкции ворсин, отека подслизистой оболочки, после чего характерно появление в ней микрогеморрагий, микротромбозов, стаза крови в капиллярах. При тяжелом течении может произойти полное исчезновение структуры ворсинок, изъязвление слизистой оболочки; визуализируются пузырьки газа (пневматоз) в подслизистой оболочке (рис. 20-2, см. цв. вклейку) и под серозной оболочкой. Пневматоз кишечной стенки часто обнаруживают при НЭК у новорожденных, но это неспецифический симптом, так как наблюдается при других патологиях и в более старшем возрасте. Некоторые авторы расценивают пневматоз желудка как маркёр фульминантного течения НЭК. Серозная оболочка утолщается из-за отека.

У больных с НЭК выявлены типичные симптомы вторичной нейронной дисплазии. Обнаруживаются дегенеративные изменения подслизистого и межмышечного сплетения нервной системы кишки. Сплетения теряют глиальные клетки и нейроны, в ганглиях выявляются участки лизиса в центре, ганглии напоминают пустые корзины. Обнаруживаются повреждения, напоминающие фокальный аганглиоз. Снижается продукция ингибирующих мышечный тонус нейромедиаторов (вазоактивного интестинального пептида и оксида азота). Изменения в подслизистом сплетении доминируют, и они тем выраженнее, чем сильнее повреждение слизистой оболочки. Таким образом, при НЭК наблюдаются дегенеративные изменения нервных сплетений кишечника, возможно, вторичные по отношению к гипоксемии.

Одним из ведущих звеньев патогенеза НЭК, по мнению большинства авторов, выступает нарушение микроциркуляции в кишечнике. Гипоксия, особенно внутриутробная, может существенно изменять кровоснабжение ЖКТ. У детей, перенесших внутриутробную гипоксию, изменения кровотока в системе мезентериальных сосудов сохраняются и постнатально, причем в этой группе детей гораздо чаще выявляют симптомы дизадаптации ЖКТ к ЭП. Однако ишемия кишечной стенки бывает не единственным патогенетическим фактором при НЭК. Клинические и патоморфологические изменения при НЭК свидетельствуют о синергизме действия ишемии и бактериальных факторов агрессии в ходе развития заболевания. Гипоксия как мощный стрессорный фактор активирует иммунную систему, что отражается в повышении синтеза цитокинов и других регуляторных веществ.

Ишемия с последующей реперфузией способствует поддержанию повышенной проницаемости кишечной стенки, характерной для недоношенных. Повышение проницаемости кишечной стенки у детей, оперированных по поводу НЭК, длится в течение 3 нед и более от начала заболевания. Повышенная проницаемость облегчает проникновение бактерий через стенку кишки в системный кровоток. Важно при этом, что массивное обсеменение полости кишечника бактериями может привести к транслокации даже при отсутствии изменения проницаемости и нарушений межклеточных контактов, например у ряда доношенных детей с НЭК.

84% детей с НЭК имеют все признаки не только локальной, но и системной воспалительной реакции, при развитии перфораций кишечника системную воспалительную реакцию наблюдают в 100% случаев. При НЭК происходит повышение концентрации цитокинов в системной циркуляции. Системная воспалительная реакция может быть не только следствием НЭК как первичного очага. По-видимому, если активация провоспалительного каскада произошла по другим причинам, возникновение местного очага воспаления в кишечнике облегчается. Так, присутствие повышенного количества ИЛ-6 в пуповинной крови повышает риск развития НЭК.

Читайте также:
Цистит у ребенка – признаки, лечение препаратами и народными средствами

Клинические проявления [ править ]

М. Белл и соавт. (1978) предложили классификацию НЭК, согласно которой различают следующие стадии течения заболевания.

– наличие крови в стуле;

– большой остаточный объем в желудке при зондовом питании;

– вздутие и напряжение живота, пальпация плотных петель кишечника;

– растяжение кишечных петель, пневматоз кишки (при рентгенологическом исследовании).

– нарастание увеличения живота и напряжения передней брюшной стенки, ее покраснение или цианоз на фоне ухудшения состояния;

– нарастающие тромбоцитопения и ацидоз;

– наличие жидкости в брюшной полости (при рентгенологическом исследовании).

– образование перфорации и развитие перитонита;

В последующем Уолш и Клейгман предложили классификацию (1986), учитывающую стадийные изменения общеклинических, гастроэнтерологических и рентгенологических симптомов.

В отечественной практике в клиническом течении НЭК принято выделять четыре стадии.

– увеличение объема застойного содержимого в желудке;

– появление симптомов нарушения функции дыхательной системы (усиление работы дыхания, необходимость в более жестких параметрах ИВЛ, появление приступов апноэ).

• Стадия клинических проявлений:

– частое срыгивание, в том числе с примесью желчи;

– снижение массы тела;

– кровь в кале (определяемая визуально или по реакции на скрытую кровь);

– жидкий стул, развитие эксикоза.

– рвота кишечным содержимым и желчью;

– рвота «кофейной гущей»;

– резкое вздутие живота;

– напряжение, болезненность передней брюшной стенки;

– отечность, синюшность передней брюшной стенки;

– вялая перистальтика или ее отсутствие;

– отсутствие стула или он скудный с алой кровью;

– анус сомкнут, легкая ранимость слизистой оболочки кишки.

• Стадия перфорации и перитонита:

– признаки наличия воздуха в брюшной полости.

Принципиальное отличие этой клинической классификации от классификации Белла – выделение стадии продрома, когда нет достоверных признаков НЭК. Выделение данной стадии снижает риск несвоевременной диагностики и позволяет вовремя изменить тактику ведения больного.

Детей с НЭК следует рассматривать как группу высокого риска по развитию сепсиса. При I стадии заболевания системная воспалительная реакция наблюдается у 38% детей, при II и III стадии ее частота достигает 75-95%, в том числе у 37-64% детей (в зависимости от стадии заболевания) имеет место ДВС-синдром. У 60% детей в период течения НЭК выявляют другие гнойновоспалительные заболевания.

Как минимум у 75% детей с НЭК наблюдается полиорганная недостаточность с вовлечением двух систем и более: недостаточность кровообращения – у 75-80% детей, дыхательная недостаточность – у 56-90%, почечная недостаточность – у 36-83%, нарушения функции печени – у 50% и более в зависимости от стадии заболевания. Для НЭК типичны нарушения кислотнощелочного равновесия (метаболический ацидоз).

Течение заболевания чаще циклическое, однако возможны рецидивы заболевания, в том числе после закрытия кишечных стом.

Некротизирующий энтероколит у плода и новорожденного: Диагностика [ править ]

Диагностика основана на оценке факторов риска, клинической картины, рентгенологическом исследовании. Также проводят УЗИ брюшной полости, в сомнительных случаях – лапароцентез.

Инструментальные исследования

Для НЭК характерны следующие рентгенологические признаки.

• Расширение кишечных петель (55-100% случаев).

• Снижение газонаполнения и асимметричное расположение кишечных петель.

• Пневматоз кишечной стенки (19-98%).

• Газ в системе воротной вены (61% при тотальном поражении).

• Жидкость в брюшной полости (11%), косвенными признаками наличия которой выступают:

– сильное вздутие живота при отсутствии газонаполнения кишечных петель;

– переполненные газом петли кишечника в центре брюшной полости;

– разделение кишечных петель.

• Персистирующая дилатация кишечных петель.

• Наличие неподвижной (статичной) петли.

• Токсическая дилатация толстой кишки.

В стадии реконвалесценции и при подготовке к оперативному вмешательству по закрытию ранее наложенной кишечной стомы для оценки проходимости кишечника выполняют рентгеноконтрастное исследование с метризамидом.

При УЗИ брюшной полости также можно выявить газ или жидкость в брюшной полости, симптом мишени, утолщение стенок кишечных петель, пневматоз, газ в системе воротной вены.

Лабораторные исследования

Для комплексной диагностики и мониторинга состояния оценивают данные дополнительных методов исследования.

• В клиническом анализе крови – признаки воспалительной реакции (лейкоцитоз или лейкопения, нейтрофилез или нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитопения).

• По данным биохимического анализа крови – наличие воспалительного синдрома, гипонатриемии, признаков нарушения экскреторной функции почек, синдрома цитолиза, синдрома холестаза.

• По данным определения КОС (кислотно основное состояние) – признаки метаболического ацидоза.

• При исследовании кала – положительная реакция на скрытую кровь.

• По коагулограмме – признаки ДВС-синдрома.

• Положительные результаты посева крови.

Для подбора адекватной антибактериальной терапии показано проведение посевов из ануса, кишечной стомы (при ее наличии) с определением антибиотикочувствительности микрофлоры. Желательно определение метаболитов анаэробной микрофлоры и грибов в крови.

Перспективные методы диагностики

Концентрация IL-1ra >130 000 пкг/мл имеет чувствительность 100% и специфичность 92%. Более поздно повышающийся IL-10 через 8 ч от начала заболевания в концентрации >250 пкг/мл также имеет чувствительность 100% как тест, диагностирующий развитие III стадии НЭК у данного ребенка.

При определении экскреции D-лактата с мочой отмечают ее увеличение. Выявляют нарастание количества эндотоксина (липополисахарида грамотрицательных бактерий). В плазме определяют уровень кишечного протеина, связывающего жирные кислоты.

Читайте также:
Подорожник при гастрите с повышенной кислотностью: как пить отвар, сок, препараты, настой, отзывы

В период реконвалесценции после возобновления ЭП рекомендуют проведение ежедневного мониторинга объема стула, определение экскреции углеводов и липидных фракций с калом (копрологическое исследование или липидограмма кала) один раз в неделю для оценки усвоения нутриентов. После перевода на полное ЭП и отмены антибактериальной терапии показано исследование биоценоза кишечника.

Дифференциальный диагноз [ править ]

Некротизирующий энтероколит у плода и новорожденного: Лечение [ править ]

При подозрении на НЭК немедленно проводят следующие консервативные мероприятия:

• прекращают ЭП и отменяют прием препаратов внутрь;

• проводят декомпрессию желудка;

• проводят посиндромную терапию (респираторную поддержку, купирование нарушений гемодинамики, коррекцию КОС, электролитных нарушений, эксикоза, нарушений гемостаза, болевого синдрома);

• проводят полное ПП (особенности расчета описаны ниже);

• текущие антибиотики заменяют с учетом возможной роли анаэробной флоры в сочетании с госпитальными штаммами грамотрицательных и грамположительных бактерий с последующей сменой с учетом чувствительности.

Проведение очистительных клизм при энтероколите может спровоцировать перфорацию кишечника.

Хирургическое лечение

Показаниями к хирургическому лечению служат:

• опухолевидное образование брюшной полости;

• воспалительные изменения брюшной стенки; уплотнение, отек или фиброзное воспаление подкожной клетчатки брюшной стенки – грозные признаки, которые обычно появляются при наличии подлежащего абсцесса, перитонита или гангрены кишки;

• специфическая рентгенологическая картина (пневмоперитонеум, признаки асцита, симптом статичной петли);

• лабораторные данные (остро возникшая тромбоцитопения, коагуляционные нарушения, тяжелая гипонатриемия и стойкий ацидоз подтверждают наличие некроза кишечной стенки);

• абдоминальный парацентез (о некрозе кишечной стенки свидетельствуют мутная жидкость коричневого цвета, вы- явление при окраске по Граму внеклеточных бактерий, большое число лейкоцитов, преобладание нейтрофилов более 80%).

Немедикаментозное лечение

Нутритивная поддержка новорожденных в период разгара и реконвалесценции НЭК имеет определенные особенности. Отмена ЭП у новорожденного – общепринятая тактика при подозрении на развитие НЭК. В период разгара заболевания проводится полное ПП. Потребность новорожденного в энергии и нутриентах при НЭК отличается от потребностей здорового недоношенного или доношенного новорожденного. Несмотря на то что единственное исследование, посвященное энергетическому и белковому обмену у новорожденных со II-III стадией НЭК (по Беллу), не выявило существенных изменений обмена веществ, следует учесть высокий риск развития сепсиса, дыхательной и сердечной недостаточности при расчете количественных параметров нутритивной поддержки.

Перевод больных с НЭК на ЭП проводят постепенно. Назначение ЭП возможно в случае полного купирования болевого синдрома, отсутствия признаков раздражения брюшины, синдрома срыгивания, геморрагического синдрома, восстановления перистальтики. До 3 сут от начала манифестации заболевания назначать ЭП не рекомендуется, в то же время ранее принятая тактика (проведение полного ПП в течение 10-14 дней) также не бывает оптимальной в связи с риском развития атрофии слизистой оболочки кишечника и вторичного синдрома холестаза. До введения продукта для вскармливания новорожденному в течение 0,5-1 сут вводят изоосмолярную жидкость – изотонический раствор натрия хлорида или глюкозо-солевой раствор в объеме, соответствующем трофическому питанию – около 0,5 мл/(кгхч). При удовлетворительном усвоении жидкости (отсутствии застойного содержимого в желудке, срыгивания, нарастания вздутия живота, сохранении удовлетворительной перистальтаки, наличии самостоятельного стула без примеси крови) возможно назначение продуктов для ЭП. Появление перечисленных симптомов НЭК на любом из этапов проведения питания служит показанием к его отмене и возобновлении полного ПП.

В случае отсутствия необходимости оперативного лечения при подборе продукта для ЭП следует учитывать высокую (50%) вероятность развития вторичной лактазной недостаточности в период реконвалесценции, снижение функции переваривания и всасывания липидов. В качестве стартового продукта при наличии молока у матери показано назначение нативного грудного молока в сочетании с препаратами лактазы с последующей отменой последних под контролем экскреции углеводов с калом. При отсутствии грудного молока до полного купирования воспалительного процесса предпочтительно назначение смесей на основе полного гидролизата белка. После купирования воспалительного процесса и перевода на полное ЭП недоношенным детям назначают специальные смеси, из которых предпочтительны низколактозные или безлактозные, доношенным детям – стандартные адаптированные или безлактозные смеси в зависимости от наличия вторичной лактазной недостаточности. По показаниям назначают панкреатические ферменты, проводят коррекцию дисбиотических нарушений.

Некротический энтероколит у новорожденных: клинические симптомы, особенности диагностики

В статье рассматриваются результаты исследования факторов риска развития некротического энтероколита (НЭК) у доношенных новорожденных и особенности их комбинаций, влияющих на клиническое течение и исход этого заболевания. Факторы риска, способствующие проявлению НЭК среди доношенной популяции, следующие: гипоксия и/или асфиксия, внутриутробная инфекция, врожденные пороки сердца, пневмония, анемия, врожденные аномалии желудочно-кишечного тракта, гемолитическая болезнь новорожденных, задержка внутриутробного развития. Выявленные факторы риска НЭК у новорожденных, госпитализированных нами, можно разделить на три группы – гипоксически-ишемические, инфекционные и органические. В нашем исследовании гипоксически-ишемический фактор как основной составляет 63 %, инфекционный – 25 %, 12 % – аномалии желудочно-кишечного тракта. Для выявления этиологического значения антенатальных и интранатальных предрасполагающих причин, участвующих в формировании НЭК, был проведен анализ анамнестических данных матерей новорожденных. Исследование проводилось с января 2017 г. по май 2019 г. Обследованы 100 доношенных новорожденных с гестационным возрастом 37–42 недели. Эти дети прошли всестороннее клиническое и лабораторное обследование, а также в их плазме крови были определены уровни оксида азота (NO), эритропоэтина (EPO) и ионов кальция (Ca+2). Мы выяснили достоверность диагностической значимости показателей этих биомаркеров, а также установили корреляционные изменения их уровней в зависимости от стадии некротического энтероколита.

Читайте также:
Симптомы и лечение золотистого стафилококка в горле у ребенка: антибиотики и полоскания

1. Gephart S.M.,Wetzel C., Krisman B. Prevention and early recognition of necrotizing enterocolitis, a tale of two tools. Adv Neonatal Care: official journal of the National Association of Neonatal Nurses. 2014. V. 14 (3). P. 201–210. DOI: 10.1097ANC.00000000000000063.

2. Watkins D.J., Besner G.E. The Role of the Intestinal Microcirculation in Necrotizing Enterocolitis. Semin Pediatr Surg. 2013. V 22 (2). P. 83–7. DOI: 10.1053/j.sempedsurg.2013.01.004.

3. Wang K., Tao G., Sun Z., Sylvester K. G. Recent Potential Noninvasive Biomarkers in Necrotizing Enterocolitis. Gastroenterology Research and Practice. 2019. V. (5). P. 1–9.

4. Abbo O., Harper L., Michel J., Ramful D., Breden A., Sauvat F. Necrotizing Enterocolitis in Full Term Neonates: Is There Always an Underlying Cause? Journal of Neonatal Surgery. 2013. V. 2. P. 2–29.

5. Maayan-Metzger A., Itzchak A., Mazkereth R. and Kuint J. Necrotizing Enterocolitis in Full-Term Infants: Case Control Study and Review of the Literature. Journal of Perinatology. 2004 V. 24. P. 494–499.

6. Ahle M., Drott P., Elfvin A., Andersson R. E. Maternal, fetal and perinatal factors associated with necrotizing enterocolitis in Sweden. A national case-control study/ journals.plos.org. 2018. DOI: 10.1371journal.pone.0194352.

7. Stefanutti G. Novel experimental therapies for intestinal ischaemia and reperfusion injury. Doctoral thesis submitted for a PhD in Pediatric Surgery. UCL (University College London). 2011. 315 p.

8. Nowicki P.T., Caniano D.A., Hammond S., Giannone P.J., Besner G.E, Reber K.M., Nankervis C.A. Endothelial nitric oxide synthase in human intestine resected for necrotizing enterocolitis. J. Pediatr. 2007. V. 150. N 1. P. 40–45.

9. Dzik J.M., Dobrzanska A., Gruszfeld D., Walajtys-Rode E. Nitric oxide metabolitis in the urine of full-term and preterm infants. Pediatrics International: Official Journal of the Japan Pediatric Society. 2002. V. 44 (4). P. 368–375.

10. Beleslin-Cokic B., Cokic V.P., Suresh S., Wirt S., Noguch C.T. Nitric oxide and hypoxia stimulate erythropoietin receptor via MAPK kinase in endothelial cells. 2014. V. 92. P. 34–40.

11. Korhonen R. Regulation of Inducible Nitric Oxide Production in Activated Macrophages. Academic Dissertation of Faculty of Medicine of the University of Tampere. Medical School of the University of Tampere. 2002. 90 p.

12. Markel A., Engelstad H., Poindexter B.B. Predicting disease severity of necrotizing enterocolitis: how to identify infants for novel therapies. J. Clin. Neonatal. 2014. V. 3 (1). P. 1–9. DOI: 10.41032249-4847.128717.

Некротический энтероколит является одним из основных угрожающих жизни приобретенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с многофакторной этиологией неонатального периода. Заболеваемость и смертность, связанные с этой болезнью, остаются высокими. Материалы клинических исследований ученых разных стран показывают, что частота смертности от НЭК колеблется в пределах 15–30 % [1, c. 201; 2, c. 83]. Несмотря на то что НЭК проявляется в основном у недоношенных новорожденных, но и среди доношенных частота встречаемости заболевания составляет 10–12,5 % от общего количества детей, пораженных этой болезнью [3, с. 9; 4, c. 2]. В последние годы наблюдается увеличение частоты встречаемости НЭК среди доношенных новорожденных [5, c. 494]. Тенденция повышения заболеваемости среди вовремя родившихся детей ставит под сомнение роль недоношенности как основного предрасполагающего фактора риска в возникновении болезни [6]. В связи с этим изучение НЭК у доношенных новорожденных становится более актуальным. Рождение детей путем кесарева сечения и улучшение качества неонатальной и реанимационной служб способствуют сохранению детей, перенесших гипоксию внутриутробно и в родах, имеющих тяжелые врожденные пороки развития желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. НЭК у доношенных новорожденных имеет фундаментальное этиологическое отличие от недоношенной группы гестационным возрастом, а с также локализацией патологического процесса в кишечнике и временем начала болезни [5, c. 494]. Интестинальная ишемическая реперфузия и инфекция являются наиболее важными факторами риска НЭК у доношенных новорожденных [7]. Нарушение кишечной микроциркуляции, характеризирующее патологический процесс при некротическом энтероколите, регулируется и контролируется балансом вазоконстрикции и вазодилатации. Компенсаторная централизация мозгового кровообращения при гипоксии осуществляется за счет повышения продукции эритропоэтина сосудистых эндотелиальных клеток [8, c. 34–40]. Вазоконстрикция, опосредованная ЭПО, способствует уменьшению периферического кровообращения в органах, в том числе и в кишечнике, в то время как вазодилатация реализуется первично оксидом азота. NO – это биохимический медиатор, который вовлечен во многие аспекты кишечного ишемического повреждения [9, c. 40–45]. При вазодилатации повышается риск контаминации кишечника патологическими бактериями и попадания их в кровеносное русло. Повышенная продукция оксида азота наблюдается также при бактериальной инвазии, которая является одним из важных условий формирования воспалительного процесса при НЭК [10, c. 368–75]. Гиперпродукция NO способствует внутриклеточной миграции ионов кальция (цитозольный кальций), чем и объясняется снижение его уровня в плазме. Известно так же, что внутриклеточный ион Са+2 ингибирует производство NO путем стабилизации mRNA – messenger ribonucleic acid в макрофагах, подверженных действию бактериального эндотоксина [11]. При продолжении этого процесса и при отсутствии мер для предотвращения наступает некроз клеток и ткани соответственно. По этой причине мы ожидали повышения уровней ЭПО и NO и понижения уровня ион Са+2 , что нами и наблюдалось [8, 9, 11].

Читайте также:
Синий чай: польза и вред, химический состав, противопоказания, как заваривать, отзывы

В связи с высокой актуальностью указанной выше проблемы оптимизация ранней диагностики НЭК приобретает первостепенное значение [12]. Так как гипоксия и/или асфиксия являются основными предрасполагающими факторами риска развития заболевания, возникает необходимость выявления предиктивных биомаркеров, участвующих в модификации этого процесса. Эритропоэтин (ЭПО) и оксид азота (NO) служат медиаторами, индуцируемыми гипоксией, изменение уровней которых является одной из причин дисфункции эндотелия мезентериальных сосудов, имеющей место при гипоксическом поражении нервной системы и последующей интестинальной ишемии и реперфузии.

Цели исследования: выявить этиологическую структуру предрасполагающих факторов риска развития НЭК у доношенных новорожденных, изучить особенности их комбинаций, влияющих на клиническое течение и исход данного заболевания.

Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленной проблемы нами были обследованы 100 доношенных новорожденных с диагнозом НЭК и 30 условно здоровых детей, которые составляли контрольную группу. Гестационный возраст у новорожденных контрольной группы варьировал в пределах 37–40 недель, а у основной группы был в пределах 37–42 недель. Масса тела у младенцев основной группы колебалась в пределах 2500–4400 г, а у контрольной – в пределах 2500–3700 г. 36 новорожденных основной группы принадлежали к женскому полу, а 64 – к мужскому. Были проведены антропометрические обследования, кроме веса, такие как измерение роста, окружностей головы и груди. Рост – 48–57см, окружность головы – 33–37 см, окружность груди – 31–36 см.

Для изучения антенатальных и интранатальных предрасполагающих причин был проведен анализ анамнестических данных у матерей новорожденных, таких как: возраст, форма родоразрешения, паритет беременности, паритет родов, осложнения родов, гинекологические заболевания, аборты, выкидыши, смертность в периоде новорожденности, ранний токсикоз, угроза прерывания беременности, анемия, экстрагенитальные заболевания.

Всем детям основной группы были проведены динамическое клиническое наблюдение, инструментальные обследования и лабораторные биохимическое, иммунологическое и бактериологическое исследования крови. У обеих групп новорожденных были определены уровни в плазме крови NO колориметрическим методом (Caymans NitrateNitrite Colorimetric Assay Kit) на приборе ELISYS UNO HUMAN, ЭПО – иммуноферментным анализом Human (EPO) ELISA Kit, а ионы кальция – фотометрическим тестом на аппарате BioScreen MS-2000.

Статистическая обработка полученных цифровых данных проводилась по критериям хи-квадрат Пирсена, тест Стьюдента и корреляционных анализов по р Спирмену и Пирсену, с помощью программы EXCEL-2016.

Результаты исследования и их обсуждение

Нами были выявлены этиологическая структура антенатальных, интранатальных факторов риска, а также влияние их комбинаций на клиническое течение и исход болезни. Из анализа анамнестических данных матерей выяснилось, что в качестве антенатальных и интранатальных факторов риска, приоритетных в нашем исследовании, можно считать следующие: паритет беременности, паритет родов, осложнения родов, наличие абортов и выкидышей, смертности в периоде новорожденности, ранний токсикоз, анемию и инфекционные заболевания во время беременности. Наличие перечисленных и сочетание этих факторов риска приводят к внутриутробной гипоксии плода. Несомненно, осложненное течение беременности и родов влияет на проявление перинатальных патологий. Следовательно, эти факторы риска создают предпосылки для реализации тяжелых степеней гипоксического поражения нервной системы в периоде новорожденности, тем самым участвуют в формировании НЭК.

Для изучения влияния антенатальных и интранатальных факторов риска со стороны матери на развитие НЭК у новорожденных мы провели анализ анамнестических данных по критерию хи-квадрат Пирсена с 1-й степенью свободы. Были сравнены дети контрольной группы с детьми, больными НЭК.

Из результатов нашего анализа следует, что наиболее важными материнскими антенатальными и интранатальными предрасполагающими факторами риска при НЭК у доношенной популяции являются: паритет беременности, паритет родов, аборты, смерть в периоде новорожденности, ранний токсикоз, анемия, осложнения родов, инфекционные заболевания матери, экстрагенитальные заболевания (болезни, способствующие внутриутробной гипоксии).

Материнские антенатальные и интранатальные факторы риска у доношенных новорожденных с НЭК

Молекулярно-генетические предикторы некротизирующего энтероколита у новорожденных

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия;
2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Цель. Установить молекулярно-генетические предикторы некротизирующего энтероколита (НЭК) у глубоконедоношенных детей.
Материалы и методы. В исследование были включены 590 новорожденных различного гестационного возраста (ГВ 24–41 недель), родившихся в «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России и поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии Центра в период с января 2015 по декабрь 2017 гг. Cбор биологического материала для молекулярно-генетического исследования (венозная кровь и буккальный соскоб) производился в первые часы жизни до начала медикаментозной терапии и энтерального питания. Проводилось измерение уровней экспрессии генов (IL1b, IL6, IL8, IL10, IL12а, IL15, IL18, TNFa, TGFb1, TBX21, GATA3, RORC2, CD45, CD68, CD69, TLR2, TLR4, TLR9, MMP8) у новорожденных с НЭК и без развития данного осложнения.
Результаты. Развитие НЭК различной степени тяжести было зарегистрировано у 25 из 590 новорожденных (4,2%). Из исследования были исключены 172 новорожденных ввиду недостаточного количества/качества биоматериала. Из 418 новорожденных НЭК был диагностирован у 18 детей, 16 из которых родились ранее 33-й недели беременности. В связи с этим сравнительному анализу подверглись биологические образцы только 130 недоношенных детей, родившихся на 24–32-й неделях беременности.
Проведено сравнение уровня экспрессии генов иммунного ответа в клетках биологических образцов 16 глубоконедоношенных детей, течение неонатального периода которых было осложнено развитием НЭК, с аналогичными показателями 114 глубоконедоношенных детей, у которых в течение неонатального периода не было выявлено развития НЭК. Установлено статистически значимое повышение экспрессии гена TLR4 в клетках венозной крови в первые часы жизни у глубоконедоношенных новорожденных с развившимся НЭК. Также отмечена тенденция к снижению GATA3 у новорожденных с реализацией НЭК по сравнению с группой контроля. Был проведен ROC-анализ десятичного логарифма соотношения уровней экспрессии указанных генов, который показал, что Lg(TLR4/GATA3) обладает хорошей диагностической ценностью: при пороговом значении 0,74 чувствительность модели составила 88%, а специфичность – 77%; прогностическая ценность положительного результата (PPV) – 39%, прогностическая ценность отрицательного результата (NPV) – 97%. При исследовании экспрессии генов TLR4, GATA3 в буккальном эпителии статистически значимых различий между группами новорожденных получено не было. Уровни экспрессии других генов статистически значимо не различались между группами.
Заключение. Определение экспрессии гена TLR4 в клетках венозной крови глубоконедоношенных новорожденных, родившихся на 24–32 неделях гестации, в первые часы жизни может быть использовано в качестве предиктора последующего развития НЭК.

Читайте также:
Моноциты – норма содержания в крови у детей и взрослых. Моноциты у женщин и мужчин

В последнее время все больший научный интерес представляет изучение генетических механизмов развития различных заболеваний. Предполагается, что исследования в данной сфере помогут разработать и внедрить в область практического здравоохранения либо современные лекарственные препараты, либо инновационные диагностические подходы, способные ускорить диагностический поиск и максимально быстро начать проведение таргетной терапии.

К числу тяжелых заболеваний периода новорожденности, чреватых развитием серьезных осложнений, относится некротизирующий энтероколит (НЭК), который представляет собой воспаление кишечной стенки с последующим ее некрозом [1]. Наиболее часто заболевание встречается у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, и/или у недоношенных детей. НЭК характеризуется чрезмерным воспалением кишечника, вызывающим повреждение слизистой оболочки различной степени тяжести и распространения. К основным состояниям, способствующим развитию НЭК у новорожденных, относятся: недоношенность, искусственное вскармливание, асфиксия при рождении, операция заменного переливания крови.

Хотя факторы риска развития НЭК у новорожденных на сегодняшний день хорошо известны, точная причина заболевания все еще недостаточно ясна. Ранее было показано, что в развитии НЭК играет роль именно совокупность различных патологических механизмов. Рассматривается сложное взаимодействие иммунной системы, кишечного эпителия, бактерий-комменсалов и сигнальных молекул.

Несмотря на значительные достижения в области неонатальной интенсивной терапии и хирургии, смертность новорожденных с НЭК существенно не изменилась за последние десятилетия и составляет от 20 до 30% [2]. Также НЭК остается одной из основных причин инвалидизации недоношенных детей. К сожалению, хирургическое лечение не во всех случаях улучшает прогноз заболевания, поскольку воспаление в кишечнике, как в органе с большой площадью поверхности, обширной васкуляризацией и высокой степенью концентрации иммунных клеток, может способствовать не только перфорации кишечной стенки, но и развитию системных эффектов заболевания, оказывающих влияние на другие ткани и органы [3]. Согласно недавним исследованиям, более 50% недоношенных детей с НЭК имеют задержку развития нервной системы [3].

В экспериментальных моделях НЭК ассоциируется с серьезными морфологическими изменениями мозга: провоспалительные реакции в головном мозге изменяют гомеостаз и плотность популяций клеток мозга. G. Biouss et al. показали, что выраженность воспалительных реакций в головном мозге коррелирует с тяжестью НЭК [4].

Начальные клинические проявления НЭК неспецифичны, в особенности у младенцев с очень и экстремально низкой массой тела при рождении, что затрудняет диагностику и своевременное начало лечения.

В настоящее время основной задачей неонатологов является разработка диагностического комплекса, позволяющего прогнозировать НЭК, выявлять его ранние стадии, проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями периода новорожденности и, соответственно, максимально быстро начинать этиопатогенетическую терапию. Подобный подход должен дать возможность снизить частоту и в ряде случаев избежать развития инвалидизирующих осложнений у новорожденных, в том числе у недоношенных детей.

Анализ экспрессии генов, участвующих в иммунном ответе, в настоящее время считается одним из многообещающих инструментов для идентификации биомаркеров НЭК. В ходе проведенного многоцентрового исследования Tremblay et al. обнаружили, что в развитии НЭК участвует значительное количество дифференциально экспрессируемых генов [5]. Экспериментальное исследование Yin et al. обнаружило, что экспрессия мРНК TLR4 и NF-κB в образцах кишечника мышей с НЭК была значительно выше, чем у контрольной группы без признаков заболевания [6].

В настоящее время также существуют данные, свидетельствующие о том, что измерение экспрессии активированных TLR4 также репрезентативно в образцах крови, взятых у новорожденных с ранним началом сепсиса [7]. Учитывая тот факт, что измененный иммунный ответ новорожденных является одним из основных патогенетических путей развития НЭК и имеет системные эффекты, мы предположили, что определение мРНК можно проводить в образцах крови и буккальных соскобах (БС). Получение образцов биоматериала из этих локусов во время первого обследования новорожденных после рождения можно рассматривать как наименее инвазивный метод определения биомаркеров НЭК.

В ходе данного исследования нами была оценена взаимосвязь между уровнем экспрессии в клетках буккального эпителия и в крови генов, участвующих в иммунном ответе, и развитием НЭК у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, с целью выявления молекулярно-генетических предикторов НЭК у недоношенных детей различного гестационного возраста.

Материалы и методы

В исследование были включены 590 новорожденных детей различного гестационного возраста (ГВ) (24–41 неделя), родившихся в «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава Р.

Ссылка на основную публикацию