11.02.2022

Стиварга : инструкция, отзывы и возможные аналоги препарата

Стиварга

Стиварга 40мг 84 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой bayer ag

Стиварга

Инструкция по применению Стиварга 40мг 84 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой bayer ag

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой – 1 табл.:

активное вещество: регорафениб – 40 мг;
вспомогательные вещества: МКЦ — 100 мг; кроскармеллоза натрия — 154 мг; магния стеарат — 3,6 мг; повидон 25 — 160 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,4 мг;
оболочка пленочная: Opadry II™ 85G35294 розовый (железа оксид красный Е172 — 0,0648 мг, железа оксид желтый Е172 — 0,0732 мг, лецитин — 2,28 мг, поливиниловый спирт, частично гидролизованный —5,28 мг, тальк — 2,4 мг, титана диоксид Е171 — — 2,28 мг) — 12 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг. По 28 табл. с влагопоглотителем в непрозрачном флаконе белого цвета из ПЭВП с завинчивающейся крышкой с герметизирующей вставкой и устройством против вскрытия флакона детьми. 1 или 3 фл. помещены в картонную пачку.

Препарат Stivarga (Regorafenib)

Стиварга (Stivarga) – современный препарат, успешно применяемый врачами-онкологами по всему миру. Полученные данные говорят о том, что этот препарат дает шансы даже тем пациентам, для которых отсутствуют другие варианты лечения. Стиварга принимают под тщательным медицинским контролем.

Вы задумались, где купить Стиварга (Stivarga) ? Если вдруг препарата нет в нашей аптеке, мы проверим его наличие у наших партнеров дистрибьюторов и привезем Вам препарат в максимально короткие сроки.

Механизм действия

Механизм действия препарата связан с подавлением активности ферментов, участвующих в росте и распространении опухолевой ткани. Стиварга (регорафениб) относится кгруппе таргетных препаратов, так как он действует прицельно на патологически измененную ткань, практически не затрагивая здоровые клетки. Это свойство позволяет свести к минимуму частоту и выраженность побочных эффектов.

Протокол применения

Стиварга (Regorafenib) выпускается в таблетированной форме и предназначена для перорального применения. Стандартная дозировка препарата составляет 160 мг (или 4 таблетки), которые принимаются 1 раз в сутки сразу после еды, содержащей менее 30% жиров. Каждый цикл лечения включает 21 день приема препарат с последующим недельным перерывом. При использовании Стиварги следует строго соблюдать режим введения, принимая препарат в одно и то же время суток. Таблетку нельзя разжевывать.

Эффективность использования

Результаты клинических испытаний Стиварги продемонстрировали, что ее добавление к протоколу лечения на 20% увеличивало продолжительности выживаемости пациентов. Кроме того, на фоне приема препарата почти в 3 раза по сравнению с другими схемами терапии увеличивалась и частота ответов на противоопухолевую терапию.

Стиварга Противопоказания:

аллергические реакции на регорафениб, а также любые иные компоненты, входящие в состав Стиварги;
беременность;
лактация.

Побочные эффекты:

проявления анемии, лейкопения и тромбоцитопения;
гипотиреоз;
ухудшение аппетита;
нарушения обмена веществ;
головные боли;
тремор конечностей;
повышение артериального давления, иногда вплоть до развития гипертонического криза;
кровоизлияния в подкожно-жировую клетчатку и на слизистых оболочках;
изменение голоса;
расстройства кишечника;
воспалительные заболевания слизистой оболочки рта;
тошнота, иногда рвота;
нарушения вкусовой чувствительности;
гастроэзофагальный рефлюкс и изжога;
воспаление слизистых оболочек желудка и тонкого кишечника;
ладонно-подошвенный синдром;
потеря волосяного покрова;
сухость кожи;
сыпь эксфолиативного характера на кожных покровах;
поражения ногтевых пластин;
нарушения двигательной активности;
появление белка в моче;
потеря массы тела;
нарастающая слабость и утомляемость;
увеличение температуры тела до субфебрильных значений.
Цена на Стиварга в Москве
Купить Стиварга
Стиварга Инструкция по применению

Взаимодействие с другими препаратами

Под тщательным врачебным контролем Стиваргу следует использовать совместно с соединениями, которые относятся к фармакологической группе метаболитов фермента CYP3A4.

Условия транспортировки и хранения

При перевозке и хранении Стиварги необходимо соблюдать температурный режим, не превышающий 30 °C.

Вы можете задать любой интересующий вас вопрос по препарату или работе аптеки.

Стиварга®

cостав пленочной оболочки: Опадрай IIТМ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с маркировкой «40» на одной стороне и «BAYER» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТX L01ХЕ21

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после приема внутрь однократной дозы 160 мг регорафениба – 4 таблетки по 40 мг.

Средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69-83%.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) наблюдалась при приеме завтрака с низким содержанием жиров (легкого) по сравнению с приемом завтрака, содержащего высокое количество жиров или натощак.

Концентрация регорафениба возрастает на 48% при приеме завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак. Концентрация метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак и ниже при приеме пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак.

Профили концентрация в плазме – время для регорафениба, а также для основных циркулирующих метаболитов показывают многократные пиковые значения по всему 24-часовому интервалу дозирования, которые возникают за счет печеночно-кишечной рециркуляции.

In vitro связывание с белками плазмы высокое и составляет 99,5%.

Регорафениб метаболизируется, главным образом, в печени посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

В плазме были идентифицированы два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), которые представляют собой фармакологически активные вещества и имеют концентрацию аналогично регорафенибу в равновесном состоянии.

In vitro в сравнении с регорафенибом связывание с белками М-2 и М-5 выше (99,8% и 99,95% соответственно).

Метаболиты могут быть восстановлены или гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, что позволяет произвести реабсорбцию несвязанных метаболитов препарата (печеночно-кишечная рециркуляция).

После перорального приема средний период полувыведения из плазмы для регорафениба и его метаболита М-2 составляет в разных исследованиях от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения для метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (варьирует от 40 до 100 часов).

Приблизительно 90% радиоактивной дозы восстанавливается в течение 12 дней после приема, около 71% дозы выделяется с калом (47% в виде исходного соединения, 24% в виде метаболитов) и около 19% дозы выделяется с мочой в виде глюкуронидов. Уровень выделения глюкуронидов с мочой снижается ниже 10% в условиях стационарного состояния.

Исходное соединение, обнаруженное в кале, может быть продуктом неабсорбированного препарата, желудочно-кишечное расщепления глюкуронидов либо восстановления метаболита М-2.

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства. В устойчивом состоянии регорафениб достигает среднего максимального уровня в плазме крови, равного 3,9 мг/л (8,1 мкмоль/л) после приема перорально 160 мг регорафениба и соотношение максимальной и минимальной концентрации метаболитов M-2 and M-5 в плазме крови сопоставимо с таким соотношением для регорафениба.

Оба метаболита M-2 и M-5 демонстрируют нелинейную концентрацию. Принимая во внимание, что концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови после однократного приема дозы регорафениба гораздо ниже, чем концентрации исходных соединений, концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови в устойчивом состоянии сопоставимы с такой концентрацией для регорафениба.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Возраст и пол не оказывает влияния на фармакокинетику регорафениба.

Фармакокинетика препарата Стиварга® у пациентов с печеночной недостаточностью A и B по шкале Чайлд-Пью (от легкой до умеренной степени тяжести) была сходна с фармакокинетикой у пациентов с нормальной печеночной функцией. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью C по шкале Чайлд-Пью (тяжелые нарушения) по шкале отсутствуют. Регорафениб выводится из организма в основном печенью и его экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доступные клинические данные и данные моделирования фармакокинетики, основанного на физиологии, указывают на схожее воздействие регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 в стабильном состоянии у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не была изучена у пациентов с острой почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее, моделирование фармакокинетики, основанное на физиологии, не позволяет прогнозировать какие-либо значимые изменения в экспозиции у пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб является противоопухолевым препаратом для приема внутрь. Препарат эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) и опухолевом микроокружении (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб подавляет мутированный KIT, главный онкоген, запускающий развитие гастроинтестинальных стромальных опухолей, и тем самым блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал противоопухолевую активность при различных моделях опухолей, включая модели колоректальных и гастроинтестинальных стромальных опухолей, опосредованную его антиангиогенным и антипрофилеративным действием. Кроме того, регорафениб показал антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты человека (M-2 и M-5) показывают действие, аналогичное регорафенибу в моделях in vitro и in vivo.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (МКРР)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые прошли предварительную терапию, и для которых стандартное лечение оказалось неуспешным.

Первичным показателем оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга®, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, циклами, с лечением в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности был произведен после 432 случившихся летальных исходов. Исследование было выведено из слепого метода после того, как данный запланированный промежуточный анализ ОВ пересек заранее установленные границы эффективности, показав продление выживаемости при приеме препарата Стиварга® плюс ОПТ по сравнению с плацебо плюс ОПТ.

Среди 760 пациентов, медианный возраст которых составил 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов составляли представители европеоидной расы, у всех пациентов показатель общего состояния составил исходно 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Пациенты с уровнем 2 ОС и пациенты с базовой гипогидратацией ≤ 1 были исключены из базового клинического исследования. ОС ≥ 2 наблюдалось в ходе лечения препаратом Стиварга® у 11.4% пациентов. Медиана продолжительности лечения и суточная доза, а также частота изменения дозы у пациентов с ОС ≥ 2 были сопоставимыми с группой плацебо (8.3%). Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). Мутация KRAS отмечалась у 57% пациентов, включенных в исследование.

Большинство пациентов (52%) получили 3 и более курсов терапии при метастазах. Курсы терапии включали в себя химиотерапию на основе фторпиримидина, лечение ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при немутантом типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Добавление препарата Стиварга® к ОПТ показало значительное увеличение продолжительности выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ, соотношение рисков 0,774 (р=0,005178 стратифицированный тест логарифмических рангов), медиана ОВ 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцев (95% CI 0,636; 0,942).

Стиварга

Товары из категории – Препараты для лечения онкологических заболеваний

Sindan Pharma [Синдан-Фарма]

EBEWE Pharma [Эбеве Фарма]

Инструкция по применению

Немного фактов

Стиварга противоопухолевое средство, использующееся в онкологической практике. Ингибитор многочисленных протеинкиназ влияет на патологические процессы ангиогенеза и онкогенеза в злокачественных опухолях. Пероральный препарат применяется в терапии гепатоцеллюлярной карциномы, раковых образований в толстом кишечнике, а также стромальных опухолей в ЖКТ.

Описание

Препарат Стиварга современное противоопухолевое лекарство, которое было разработано специалистами немецкой компании BAYER PHARMA. Содержит в себе регорафениб мультикиназный ингибитор, который снижает активность рецепторных тирозин-специфических протеинкиназ. За счет этого уменьшается интенсивность разрастания злокачественных опухолей и образования в них кровеносных сосудов.

Противораковое средство было одобрено FDA в 2012 году. В странах Европейского Союза оно применяется в онкологической практике с начала 2014 года, в странах СНГ с 2016 года. Согласно результатам многочисленных исследований, медпрепарат повышает общую выживаемость больных с локализованным и метастатическим раком в толстом кишечнике после проведения малоэффективной стандартной терапии на 24%.

Международная классификация болезней (МКБ-10)

По АТХ Стиварга относится к группе L01 Противоопухолевых препаратов подкласса L01XE Ингибиторов протеинкиназ.

Лекарственная форма и состав

Лекарство выпускается в виде продолговатых овальных таблеток бледно-розового цвета, покрытых кишечнорастворимой тонкой оболочкой. С одной стороны таблетки выгравирована надпись BAYER, а с другой число 40. В них содержатся следующие компоненты:

регорафениб (40.0 мг);
МКЦ;
пищевые добавки Е171 и Е172;
поливиниловый спирт;
поливинилпирролидон;
лецитин;
оксид кремния;
энтеросорбент;
стеарат магния.

Упаковываются таблетки в пластмассовые белые флаконы с закручивающейся крышкой по 28 штук. В бело-голубой коробке находится 1 пузырек с таблетками и инструкцией по применению противоопухолевого лекарства.

Фармакотерапевтические свойства

Регорафениб относится к ингибиторам сразу нескольких протеинкиназ, включая фосфотрансферазы, в онко- и ангиогенезе злокачественных новообразований: BRAF, VEGFR1, KIT, TIE2, RAF-1, FGFR и т.д. Мутикиназный ингибитор препятствует биосинтезу раковой (мутантной) фосфотрансферазы KIT, которая играет основную роль в процессе развития стромальных опухолей в ЖКТ.

Стиварга препятствует пролиферации раковых клеток, в связи с чем наблюдается регресс онкопроцессов в организме. Активные компоненты медпрепарата оказывают противоопухолевое действие сразу на несколько видов злокачественных опухолей, включая гастроинтестинальные и колоректальные новообразования.

Противораковое действие препарата Стивара связано главным образом с его антипролиферативной и антиангиогенной активностью. В медицинских исследованиях ингибитор протеинкиназ демонстрировал антиметастатические свойства. В связи с этим его включают в терапию рецидивирующих стромальных опухолей и метастатического рака в толстом кишечнике.

Показания к применению

В онкологической практике Стиварга используется для лечения стремительно развивающихся раковых опухолей, локализующихся в ЖКТ и органах гепатобилиарной системы. Основными показаниями к применению противоопухолевого средства станут:

колоректальный рак у больных с непереносимостью фторпиримидиновых лекарств;
неоперабельные стромальные новообразования в ЖКТ;
метастатические гастроинтестинальные опухоли в ЖКТ;
метастазирование опухолей в печень и окружающие ее ткани.

Согласно инструкции, мультикиназный ингибитор назначается при неэффективности предшествующей противоопухолевой терапии. Лечение начинают при отсутствии желаемого терапевтического эффекта после использования Сунитиниба или Иматиниба.

Режим дозирования

Стиварга назначается только специалистами, которые имеют опыт в лечении раковых заболеваний пероральными противоопухолевыми средствами. Стандартная дневная доза составляет 160.0 мг регорафениба, т.е. по 4 таблетки в день. Терапию проводят в течение 21 дня, после чего следует прервать прием лекарства на 7 дней. Временной период длительностью 28 дней является одним курсом терапии.

Принимать таблетки нужно примерно в одно и то же время дня после употребления пищи. На время лечения рекомендуется отказаться от жирных блюд, т.к. они влияют на скорость всасывания активных веществ из тонкого кишечника.

При появлении рвоты через 2-3 часа после приема лекарства дополнительную таблетку не принимают. Стиварга применяется до тех пор, пока ее фармакотерапевтическая эффективность сохраняется. В случае возникновения неприемлемого токсического эффекта терапию прерывают.

Беременность и лактация

С учетом принципа действия мультикиназного ингибитора, использовать его во время беременности и лактации не следует. При испытаниях лекарства на животных выяснилось, что действующие компоненты противоопухолевого средства обладают высокой токсичностью и, как следствие, нарушают внутриутробное развитие плода.

Метаболиты препарата Стиварга экскретируются в грудное молоко. В связи с этим его не назначают в период лактации или переводят ребенка на искусственное вскармливание. Игнорирование противопоказаний может привести к воспалению слизистой ЖКТ у новорожденного и поражению печени.

Совместимость с алкоголем

Этанол потенцирует токсическое действие медпрепарата, в связи с чем повышается вероятность развития геморрагического синдрома.

Взаимодействие с медикаментами

Не следует при прохождении противораковой терапии принимать сильные ингибиторы UGT1A9 и CYP3A4, т.к. их воздействие на экспозицию действующих компонентов лекарства и продукты его распада не изучались.

Комбинированное использование противоопухолевого средства с Варфарином многократно увеличивает риск внутренних кровотечений и прободения стенок ЖКТ. В случае назначения антикоагулянтов необходимо контролировать протромбиновое время.

Особые указания

Противораковый медпрепарат негативно влияет на работу органов гепатобилиарной системы и почек. После терапии у некоторых больных диагностировали тяжелые нарушения функций печени. В связи с этим лицам, страдающим почечной или печеночной недостаточностью, уменьшают суточную дозу регорафениба.

Активные компоненты медпрепарата негативно влияют на процесс развития и роста тканей у детей раннего возраста. В связи с этим таблетки не назначаются больным, которые не достигли 18-летнего возраста.

Существенных отличий в безопасности и эффективности лекарства у пожилых людей (старше 55 лет) по сравнению с молодыми пациентами не отмечалось. Поэтому при лечении лиц преклонного возраста коррекция суточной дозы не требуется.

Передозировка

В ходе медицинских испытаний была определена предельная суточная доза медпрепарата 220.0 мг. Прием 6 и более таблеток за один раз сопровождается побочными реакциями, к числу которых относятся:

воспаление слизистых оболочек;
сильные боли в животе;
общая слабость;
отсутствие аппетита;
обезвоживание слизистой рта;
дисфония;
саднение в горле;
жидкий стул;
повышение артериального давления.

При симптомах передозировки нужно прекратить прием лекарства. До стабилизации состояния здоровья больной должен находиться в стационаре под наблюдением онколога.

Побочные эффекты

Безопасность препарата Стиварга оценивалась в трех этапах клинических исследований, в которых приняли участие не менее 1000 пациентов. Более половины из них страдали колоректальным прогрессирующим раком, а остальные стромальными новообразованиями в ЖКТ.

Согласно результатам, менее чем у 30% участников клинических испытаний проявились следующие побочные эффекты:

снижение аппетита;
нарушение голоса;
хроническая усталость;
жидкий стул;
повышение АД;
обострение инфекций;
ладонно-подошвенная эритродизестезия.

К более серьезным побочным реакциям при применении противоопухолевого средства можно отнести прободение стенок кишечника, внутренние кровотечения и поражение паренхиматозной ткани.

Нижеперечисленные нежелательные эффекты возникли не более чем у 10% пациентов, проходивших лечение в плацебо-контролируемых условиях медицинских испытаний:

тромбоцитопения;
ишемия миокарда;
дисфония;
алопеция;
мультиформная эритема;
эксфолиативный дерматит;
инфаркт миокарда;
пустулезные высыпания на коже;
токсический эпидермальный некролиз;
тошнота и рвотные позывы;
гастроэзофагеальный рефлюкс;
свищ в ЖКТ;
нарушение функций печени.

Менее чем у 3% больных диагностировали мышечно-скелетную ригидность, гипотиреоз, гипертермию, протеинурию и кератоакантому.

Противопоказания

Стиварга препарат синтетического происхождения, использование которого противопоказано при:

печеночной недостаточности;
нарушении функций почек;
гиперчувствительности к компонентам;
беременности и грудном вскармливании.

Нужно соблюдать осторожность при назначении противоопухолевого лекарства лицам с ишемической болезнью сердца, нарушенной свертываемостью крови и фиброзе печени.

Аналоги

При необходимости Стиварга заменяется лекарствами, которые обладают выраженной противоопухолевой активностью:

Джакави;
Тарцева;
Иматидин Гриндекс;
Ксалкори;
Торизел.

Условия продажи и хранения

Противораковое лекарство отпускается в аптеках при наличии письменного рецепта от врача. Таблетки необходимо хранить в темном и проветриваемом месте при соблюдении температурного режима 15-25 градусов Цельсия. Предельный срок годности 24 месяца с момента выпуска.

Регорафениб в третьей линии терапии метастатического колоректального рака: дневник пожилого пациента

В статье рассмотрен клинический случай, демонстрирующий эффективность регорафениба в третьей линии терапии у пожилого пациента с метастатическим колоректальным раком (мКРР). Кроме того, представлен дневник больного, позволяющий судить о переносимости препарата, что называется, «из первых уст».
В настоящее время пероральный мультикиназный ингибитор регорафениб является препаратом выбора предлеченных больных мКРР, включая пожилых пациентов. Пероральный прием и активность, не зависящая от клинических и молекулярных особенностей опухоли, делают его крайне востребованным. С регорафенибом связана дополнительная линия терапии мКРР, достоверно увеличивающая продолжительность жизни пациентов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический колоректальный рак, таргетная терапия, регорафениб, мультикиназный ингибитор

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место в структуре заболеваемости (11,4%) и второе – в структуре смертности (13,5%) от злокачественных новообразований в России. КРР диагностируется на IV стадии более чем в 25% случаев. Из числа радикально прооперированных больных еще у 40–60% впоследствии наблюдается диссеминация процесса. Таким образом, около 50% пациентов с КРР имеют отдаленные метастазы [1, 2].

Благодаря внедрению мультидисциплинарных подходов, интенсификации режимов химиотерапии и совершенствованию хирургической техники метастатический КРР (мКРР) выбыл из перечня неизлечимых заболеваний. У ряда больных с изолированным поражением печени и/или легких появилась надежда на выздоровление: по данным контролируемых и наблюдательных исследований, пятилетняя выживаемость после R0-резекции метастазов в печени наблюдается в 20–45% случаев [3]. Между тем подавляющее большинство больных мКРР имеют нерезектабельные метастазы, которые никогда не станут резектабельными. Цель лечения таких пациентов – максимальное продление жизни при сохранении ее качества.

Основой химиотерапии мКРР остаются фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан. Доказано, что использование всех трех эффективных цитостатиков у одного пациента в течение «истории его лечения» (последовательно или в виде комбинаций) достоверно увеличивает продолжительность жизни [4].

Начало XXI в. ознаменовалось бурным прогрессом в лечении мКРР: в клиническую практику были внедрены моноклональные антитела, блокирующие ангиогенез (бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб) или рецептор EGFR (цетуксимаб, панитумумаб). Расширилось понимание роли мутации генов семейства RAS как фактора, предсказывающего эффективность анти-EGFR-антител, мутации гена BRAF – как негативного прогностического фактора, требующего назначения в первой линии максимально агрессивных режимов. Появление новых препаратов позволило дифференцированно подойти к выбору терапии первой линии как наиболее важного этапа лечения мКРР. Как следствие – значительное увеличение продолжительности жизни больных – с 20,6 месяца при использовании режимов FOLFOX/FOLFIRI [1] до 29,8 месяца при применении комбинации FOLFOXIRI и бевацизумаба или до 33,1 месяца на фоне комбинации FOLFIRI и цетуксимаба в отсутствие мутаций в генах RAS [5, 6].

Несмотря на успехи первой и второй линий терапии, у большинства больных мКРР рано или поздно заболевание прогрессирует, что требует назначения третьей и последующих линий терапии. Альтернативной опцией для пациентов с рефрактерным мКРР стал новый препарат регорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор, блокирующий различные пути внутриклеточной передачи сигнала и препятствующий прогрессированию опухоли как непосредственно через механизм онкогенеза (блокируя тирозинкиназы KIT, PDGFR, RET), так и опосредованно через микроокружение опухоли (PDGFR-b, FGFR) и неоангиогенез (VEGFR1–3, TIE-2).

Согласно рекомендациям RUSSCO, ESMO и ASCO по лечению мКРР, регорафениб назначают в третьей-четвертой линии, когда все возможности терапии исчерпаны [7]. Регорафениб – единственный на сегодняшний день препарат, который в двух рандомизированных исследованиях III фазы (CORRECT и CONCUR) достоверно увеличивал продолжительность жизни больных рефрактерным мКРР [8, 9].

Эффективность и переносимость регорафениба в большой популяции больных подтверждены в пострегистрационных исследованиях CONSIGN и REBECCA [10, 11]. По данным исследования REBECCA, у пациентов с мКРР и прогрессированием после стандартной терапии медиана общей выживаемости составила 5,6 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования – 2,7 месяца [11].

Регорафениб рекомендован в суточной дозе 160 мг в течение трех недель с последующим недельным перерывом (цикл 28 дней). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. В целом регорафениб характеризуется предсказуемым и благоприятным профилем безопасности. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, достаточно низкая (8,2% по сравнению с 1,2% на фоне плацебо). Это свидетельствует о том, что побочными эффектами в ходе терапии можно управлять. Обратите внимание: большинство нежелательных явлений развивается на ранних этапах лечения, преимущественно в первые два месяца, их частота снижается при продолжении терапии [8].

Клинический случай

Мужчина, 75 лет. В 2012 г. получил комплексное лечение по поводу рака восходящей ободочной кишки Т3N2M0, III стадия.

7 февраля 2012 г. выполнена правосторонняя гемиколэктомия. Гистологически – низкодифференцированная аденокарцинома восходящей ободочной кишки, рТ3N2G3, метастазы в 11 из 20 исследованных лимфоузлов, опухолевые эмболы в лимфатических сосудах, в краях резекции роста опухоли нет.

Пациент получил восемь курсов адъювантной химиотерапии капецитабином. Курсы завершились 6 августа 2012 г.

В марте 2013 г. в ходе контрольного обследования выявлена опухоль в сигмовидной кишке.

2 апреля 2013 г. выполнена сигмоидэктомия. Гистологически – высокодифференцированная аденкарцинома с инвазией в подслизистый слой, рТ1N0G1. Находился под динамическим наблюдением.

В октябре 2016 г. в отсутствие жалоб проведено контрольное обследование. Компьютерная томография (КТ) головного мозга, грудной клетки, брюшной полости и малого таза: объемные образования плевры справа, мягких тканей грудной клетки в области хрящевых отрезков 6-го ребра, объемное образование поддиафрагмального, подпеченочного пространства справа, мелкие образования париетальной брюшины.

Колоноскопия: состояние после правосторонней гемиколэктомии, сигмоидэктомии, признаков рецидива не выявлено.

Остеосцинтиграфия: очаговых изменений в костях скелета не обнаружено.

29 июня 2016 г. выполнена чрескожная биопсия мягких тканей под контролем ультразвукового исследования. Гистологически – рост слизеобразующей аденокарциномы. При исследовании ДНК, выделенной из образца опухолевой ткани толстой кишки, активирующие мутации во 2–4-м экзонах гена KRAS и 2-м, 3-м экзонах гена NRAS не выявлены, мутации в гене BRAF отсутствуют.

26 октября 2016 г. выполнена установка порта в яремную вену справа. Диагноз: первично-множественный рак ободочной кишки, метахронный вариант, рак восходящего отдела ободочной кишки рT3N2M0G3, III стадия, рак сигмовидной кишки T1N0M0G1, I стадия, канцероматоз брюшины, метастазы в мягких тканях грудной клетки справа, плевре справа.

27 октября 2016 г. начата химиотерапия первой линии по схеме «FOLFOX6(m) + цетуксимаб».

В ходе контрольного обследования после 4-го и 8-го курсов мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) показала стабилизацию процесса, снижение в динамике карциноэмбрионального антигена с 66 до 54 пг/мл. Проведено 15 курсов полихимиотерапии первой линии. Курсы завершились 5 июля 2017 г. Контрольное обследование от 6 июля 2016 г.: по данным МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости – признаки канцероматоза брюшины, сальника, увеличение количества образований в динамике. Асцит. Метастазы в печени. Метастазы в мягких тканях правой половины грудной клетки, увеличение в динамике. При оценке опухоли по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) констатировано прогрессирование заболевания.

12 июля 2017 г. начата химиотерапия второй линии по схеме «FOLFIRI + афлиберцепт».

МСКТ после 4-го курса второй линии показала стабилизацию процесса, снижение карциноэмбрионального антигена с 96 до 35 пг/мл. Проведено девять курсов второй линии химиотерапии. Курсы завершены 14 ноября 2017 г.

В конце ноября 2017 г. состояние ухудшилось: выраженная общая слабость, отсутствие аппетита, снижение веса на 9 кг за две недели, запор.

Контрольное обследование: по данным МСКТ, прогрессирование заболевания – рост метастазов со стенозом желудочно-кишечного тракта, рост онкомаркера (CEA 129 пг/мл). Состояние по шкале ECOG – 2.

Сопутствующая патология на момент начала третьей линии терапии: хронический вторичный (ассоциированный с паранеопластическим процессом) гломерулонефрит, нефротический вариант, умеренной степени активности. Хроническая болезнь почек С2А3. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы 2-й степени. Хроническая задержка мочеиспускания. Вторичная хроническая инфекция нижних мочевыводящих путей, ассоциированная с Klebsiella oxytoca, непрерывно рецидивирующее течение, неполная ремиссия. Состояние после троакарной эпицистостомии от 28 марта 2017 г. Артериальная гипертензия 2-й степени, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность 2а. 2-й функциональный класс. Сахарный диабет 2-го типа, индивидуальный целевой уровень менее 7,5. Социально пациент активен, продолжает работать, возглавляет несколько научных проектов.

1. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2018.

2. Сведения о злокачественных новообразованиях в Иркутской области в 2017 г. (форма № 7 Областного онкологического диспансера г. Иркутска, 2018) // www.iood.ru.

3. Артамонова Е.В. Новые возможности терапии интенсивно-предлеченных пациентов с метастатическим колоректальным раком // Медицинский совет. 2016. № 10. С. 24–32.

4. Grothey A., Sargent D., Goldberg R.M., Schmoll H.J. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 7. P. 1209–1214.

5. Cremolini C., Loupakis F., Antoniotti C. et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16. № 13. P. 1306–1315.

6. Stintzing S., Jung A., Rossius L. et al. Mutations within the EGFR signaling pathway: influence on efficacy in FIRE-3 – a randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients // J. Clin. Oncol. 2014. Vol. 32. Suppl. 3. Abstr. 445.

7. Трякин А.А. Место регорафениба в лечении метастатического колоректального рака // Современная онкология. 2016. Т. 18. № 2. С. 52–56.

8. Grothey A., Van Cutsem E., Sobrero A. et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2013. Vol. 381. № 9863. P. 303–312.

9. Li J., Qin S., Xu R. et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16. № 6. P. 619–629.

10. Van Cutsem E., Martinelli E., Cascinu S. et al. Regorafenib for patients with metastatic colorectal cancer who progressed after standard therapy: results of the large, single-arm, open-label phase IIIb CONSIGN study // Oncologist. 2018. [Epub ahead of print]

11. Adenis A., de la Fouchardiere C., Paule B. et al. Erratum to: Survival, safety, and prognostic factors for outcome with regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program // BMC Cancer. 2016. Vol. 16. № 1. P. 518.

12. Wilhelm S.M., Dumas J., Adnane L. et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity // Int. J. Cancer. 2011. Vol. 129. № 1. P. 245–255.

13. Bekaii-Saab T.S., Ou F.-S., Anderson D.M. et al. Regorafenib dose optimization study (ReDOS): Randomized phase II trial to evaluate dosing strategies for regorafenib in refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) – an ACCRU Network study. ASCO-GI, 2018.

14. Rechsteiner M., Wild P., Kiessling M.K. et al. A novel germline mutation of PDGFR-beta might be associated with clinical response of colorectal cancer to regorafenib // Ann. Oncol. 2015. Vol. 26. № 1. P. 246–248.

15. Sekacheva M.I. Regorafenib: a novel drug for metastatic colorectal cancer treatment // Malignant Tumours. 2016. Vol. 2. P. 72–80.

Regorafenib in the Third Line of Metastatic Colorectal Cancer Therapy: an Elderly Patient’s Diary

D.Yu. Yukalchuk, D.M. Ponomarenko, T.N. Yukalchuk, A.V. Shevchuk, Ye.A. Rybkina, S.S. Sidorova, G.A. Akilbekova

District Oncologic Dispensary, Irkutsk

Contact person: Denis Yuryevich Yukalchuk, dyuyu558@mail.ru

The article considers a clinical case demonstrating the effectiveness of regorafenib in the third line of therapy of an elderly patient with metastatic colorectal cancer (mcR). Besides, the patient’s diary is presented, allowing judging the tolerability of the drug as it is called ‘firsthand’. Regorafenib is an oral multikinase inhibitor. Nowadays it is the drug of choice for pretreated mcR patients, including elderly patients. Oral dosing regimen and activity that does not depend on the clinical and molecular characteristics of the tumor, make it extremely popular. Regorafenib is associated with an additional line of therapy of mcR, significantly increasing the life expectancy of patients.

СТИВАРГА ТАБ. П.П.О. 40МГ №84 в Санкт-Петербурге

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).
Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.
Печеночно-клеточный рак у пациентов, которым уже проводилась терапия сорафенибом.

Противопоказания

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); терминальная степень почечной недостаточности; совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4; возраст до 18 лет%; беременность и период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к регорафенибу.

Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при тяжелая степени печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при терминальной степени почечной недостаточности.

Применение и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Для приема внутрь.
Рекомендуемая доза составляет 160 мг 1 раз/сут в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв. Один курс лечения – это период 4 недели от начала приема.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.
Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы.

Побочные эффекты и передозировка

Cо стороны системы кроветворения: очень часто – тромбоцитопения, анемия; часто – лейкопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции повышенной чувствительности.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – кровотечения, повышение АД; нечасто – инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
Со стороны дыхательной системы: очень часто – дисфония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь; часто – алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто – поражение ногтей, многоформная эритема; редко – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто – нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто – прободение ЖКТ, свищ ЖКТ, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводяших путей: очень часто – гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз; нечасто – тяжелое нарушение функции печени.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, тремор; редко – синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – мышечные спазмы.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – протеинурия.
Со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто – снижение аппетита и потребления пищи, снижение массы тела; часто – гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация.
Лабораторные данные: часто – увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения МНО.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, кандидоз кожи и слизистых, системный микоз, пневмония.
Общие реакции: очень часто – астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

Фармакологическое действие и фармакокинетика

Противоопухолевое сресдство. Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFRl,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFv600E), метастазировании (VEGFR3, PDGFR, FGFR), а также в противоопухолевом иммунном ответе (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак, гастроинтестинальные стромальные опухоли и печеночно-клеточный рак. Эффект регорафениба возможно связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб снижает уровень макрофагов, ассоциированных с опухолью, и показывает антиметастатическое действие in vivo.Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.
Фармакокинетика
После приема внутрь средняя относительная биодоступность регорафениба составляет 69-83%.
Среднее значение Cmax в плазме крови составляет около 2.5 мг/л приблизительно через 3-4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг. Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.

Кривая зависимости “концентрация-время” демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99.5%.

Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

Особые указания

С осторожностью применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести; при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; при ИБС.
До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.
Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии.
Если у пациентов, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу регорафениба и наблюдать за состоянием пациента.
При применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента. Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку регорафениб не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции).
В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения регорафенибом.
При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Перед началом лечения регорафенибом у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартным подходом. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.
В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.
У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема регорафениба с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.
В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.
Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба. В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.
В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию регорафенибом прекращают.
Следует контролировать биохимические и метаболических показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, снижения дозы или полного прекращения терапии регорафенибом.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
При возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).
Лекарственное взаимодействие
Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.
Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.
In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGT1А9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.
Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 , субстрата UGT1А1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.
Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократным приемом розувастатина (5 мг), который является субстратом BCRP, приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3.8 раз и к увеличению его средней Cmax в плазме крови в 4.6 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP.
Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRPи Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.
In vitro было показано, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (Cmax в плазме 8.1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено.
Комбинированное применение регорафениба с неомицином не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию. Тем не менее при сравнении фармакологической активности регорафениба in vivo и in vitro было показано уменьшение экспозиции его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80%. Клиническая значимость взаимодействия с неомицином не известна, но оно может являться причиной снижения эффективности регорафениба.
Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как колестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

«Стиварга»: лечение рака печени после «Нексавара»

Регорафениб назначается при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме, после того как не помог сорафениб.

«Стиварга» (Stivarga, регорафениб), продвигаемый «Байер» (Bayer), расширил спектр показаний, подключив терапию второй линии неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) у пациентов, прежде проходивших лечение «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб), за которым также стоит немецкий химико-фармацевтический гигант. «Стиварга» стал первым новым препаратом против рака печени за минувшие десять лет.

Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) по результатам клинических исследований RESORCE (NCT01774344) фазы III (рандомизированных, с двойным ослеплением, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=573) с гепатоцеллюлярной карциномой на стадии B или C, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), прогрессирующей после курса лечения сорафенибом. Цирроз печени испытуемых характеризовался классом A (98% участников) или B по классификации Чайлда — Пью. Среди причин цирроза: гепатит B (38%), алкоголизм (25%), гепатит C (21%), неалкогольный стеатогепатит (7%). Макроскопическая сосудистая инвазия или внепеченочное опухолевое распространение были отмечены у 81% больных. Ранее все пациенты получали сорафениб, 61% прошли процедуры локорегиональной трансартериальной эмболизации или химиоинфузии.

Показано, что назначение регорафениба обеспечило статистически значимое продление общей выживаемости (OS): медиана этого показателя составила 10,6 месяца (95% ДИ: 9,1–12,1) против 7,8 месяца (95% ДИ: 6,3–8,8) в группе плацебо (отношение рисков [HR] 0,63 [95% ДИ: 0,50–0,79]; p<0,001). Другими словами, риск смертельного исхода снизился на 37%.

Аналогично удалось улучшить медиану выживаемости без прогрессирования (PFS): 3,1 месяца (95% ДИ: 2,8–4,2) против 1,5 месяца (95% ДИ: 1,4–1,6) — HR 0,46 (95% ДИ: 0,37–0,56); p

Инструкция к «Стиварге» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно повышенного риска развития тяжелой и иногда летальной гепатотоксичности.

Пероральный регорафениб (regorafеnib), будучи низкомолекулярным мультикиназным ингибитором, блокирующим активность протеинкиназ, вовлеченные в опухолевый ангиогенез (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), канцерогенез (KIT, RET, RAF-1, BRAF), метастазирование (VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, FGFR) и опухолевый иммунитет (CSF1R), ранее был одобрен в терапии прежде леченных метастатического колоректального рака и местнораспространенных неоперабельных или метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST).

«Байер» сформировала сильную франшизу лечения рака печени, фактически привязывая пациентов к своим лекарствам. Стратегия заключена в продвижении комплексного ведения этого смертоносного онкозаболевания: применение вначале сорафениба, а затем, когда он перестает действовать, регорафениба определяет приличную 26-месячную медиану общей выживаемости. Для бизнеса это важно, ведь патентная защита «Нексавара» истекает в 2020 году, а «Стиварги» — только в 2024-м. Не исключено, у регорафениба получится пробраться в сектор первоочередного лечения гепатоцеллюлярной карциномы.

Тем временем японская «Эйсай» (Eisai) готовится ворваться в терапию первой линии рака печени со своим мультикиназным ингибитором «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), который продемонстрировал не худшую, чем «Нексавар», эффективность лечения.

Оценка статьи:

(пока оценок нет)

Загрузка...